Družine, nagnjene k raku: sindrom Li-Fraumeni

Li-Fraumenijev sindrom (LFS) je genetsko stanje, ki posameznike nagiba k številnim različnim vrstam raka. Ljudje z LFS te raka pogosto razvijejo prej v življenju, kot je značilno za splošno populacijo. V LFS je lahko tudi večje tveganje za drugi ali poznejši rak.

Sindrom so prvič prepoznali v več družinah, ki so zgodaj v življenju razvile najrazličnejše vrste raka, zlasti sarkome. Poleg tega se je zdelo, da so družinski člani v življenju bolj verjetno razvili več novih in različnih vrst raka. Frederick Li in Joseph Fraumeni mlajši sta bila zdravnika, ki sta prvič poročala o teh ugotovitvah leta 1969 in tako je LFS tudi dobil ime.

Zakaj večje tveganje za raka?

Ljudje z Li-Fraumenijevim sindromom imajo večje tveganje za raka, ker so podedovali tako imenovano mutacijo zarodne linije v pomembnem genu, imenovanemTP53.

Mutacija zarodnih linij je genetska sprememba, ki se je zgodila v zarodni liniji staršev prizadetega posameznika - to pomeni, da se mutacija najprej pojavi v celicah jajčnikov ali testisov, ki povzročajo jajčeca in spermo. Mutacije v teh celicah so edine vrste mutacij, ki jih je mogoče prenesti neposredno na potomce v času spočetja, ko se jajčece in sperma srečata in tvorita zigoto. Tako bodo mutacije zarodnih vrstic vplivale na vsako celico v telesu novega potomca; nasprotno pa se somatske mutacije v določenem trenutku razvijejo nekje pri posameznikupozanositve ali mnogo kasneje in vplivajo na različno število celic v telesu.

Ključne mutacije zarodnih linij pri družinah z LFS so tiste, ki vplivajo na funkcijoTP53gen. V svetu raziskav raka jeTP53 gen je tako kritičen, da ga imenujejo "varuh genoma".

TP53 je gen za supresor tumorja - to je gen, ki ščiti celico pred enim korakom na poti do raka. Ko ta gen mutira tako, da ne deluje, kot je predvideno, ali pa se njegova funkcija močno zmanjša, lahko celica napreduje do raka, pogosto v kombinaciji z drugimi genetskimi spremembami. Testiranje zaTP53 mutacije zarodnih linij so bile prvič razvite leta 1990, ko je bila potrjena povezava med p53 in LFS. Od takrat je bilo skoraj 250 mutacij v celotniTP53 genov.

Z LFS je povezana tudi mutacija drugega gena, hCHK2; njegov pomen pa ni jasen. Gen hCHK2 je tumorski supresorski gen, ki se aktivira kot odziv na poškodbe DNA. Le majhno število družin ima to mutacijo, prizadeti pa imajo podoben obseg malignih bolezni kot tisti z mutacijami TP53.

Kako visoko je tveganje?

Ocenjeno je bilo, da ima oseba z LFS na splošno 50-odstotno možnost, da razvije raka do 40. leta, in do 90-odstotne možnosti do 60. leta. Če imate LFS, je vaše individualno tveganje deloma odvisno ali ste moški ali ženska, pri čemer imajo ženske na splošno večje tveganje kot moški.

Če pogledamo življenjsko tveganje za raka pri moških in ženskah z LFS pri 50 letih, se tveganje za razvoj raka razdeli na naslednji način: 93% za ženske in 68% za moške. Če se pri njih vseeno razvije rak, ga ženske navadno razvijejo tudi v zgodnejših letih: v povprečju 29 let v primerjavi s 40 leti pri moških.

Glede na študijo Mai in sodelavcev je večje tveganje pri ženskah predvsem zaradi zgodnjega raka dojke. Ti raziskovalci so tudi ugotovili, da med ženskami, ki so bile pozitivneTP53mutacij je bil rak dojke daleč najpogostejša maligna bolezen. Kumulativna incidenca raka dojke je bila približno 60% do 60. leta. V isti študiji se je tveganje za nastanek raka dojke znatno povečalo med dvajsetimi leti, kar potrjuje, da je presejanje raka dojk, ki se začne pri 20 letih, dobra praksa pri ženskah z LFS.

Ta raven tveganja zaTP53Mutacije so primerljive s tistimi pri ženskah z mutacijami zarodnih linij v BRCA1 in BRCA2 - genih, ki so postali pomembnejši pri poročanju medijev o genetskem testiranju mutacij BRCA1 / 2 in preventivnih mastektomijah (s strani zvezd, kot je Angelina Jolie).

Kaj so vključeni jedri raka?

Vsak rak se lahko kadar koli razvije pri katerem koli posamezniku. Vendar pa je znano, da imajo ljudje z LFS zgodnje diagnoze raka in veliko življenjsko tveganje za nekatere "osnovne" vrste raka, vključno z naslednjim:

• Osteosarkom - najpogostejša vrsta raka, ki se začne v kosteh
• Sarkomi mehkih tkiv - vrsta raka, ki se razvije iz določenih tkiv, kot so maščobe, mišice, živci, vlaknasta tkiva, krvne žile ali globoka kožna tkiva
• Zgodnji rak dojke
• Možganski tumorji
• Levkemija - rak krvotvornih celic
• Kortikalni karcinom nadledvične žleze - rak nadledvične skorje, ki je zunanja plast nadledvične žleze (nadledvične žleze ležijo na ledvicah in igrajo pomembno vlogo pri različnih hormonskih funkcijah)

V študiji Kleihuesa iz leta 1997 je bil najpogosteje identificiran sarkom pri LFS osteosarkom, kar ustreza 12,6% primerov, sledijo mu možganski tumorji (12%) in sarkomi mehkega tkiva (11,6%). Med sarkomi mehkih tkiv so bili najpogosteje identificirani rabdomiosarkomi. Drugi manj pogosti sarkomi vključujejo fibrosarkome (ki se ne štejejo več za resnično entiteto), atipične fibroksantome, leiomiosarkome, orbitalne liposarkome, sarkome vretenastih celic in nediferencirane pleomorfne sarkome. Hematološke novotvorbe ali rak krvi (kot sta akutna limfoblastna levkemija in Hodgkinov limfom) in adrenokortikalni karcinomi so se pojavljali s frekvenco 4,2% oziroma 3,6%.

Ker je bilo ugotovljenih več družin z genetskimi mutacijami, značilnimi za LFS, je bilo vpletenih veliko več vrst raka.

Spekter raka LFS se je razširil, tako da vključuje melanom, pljuča, prebavila, ščitnico, jajčnike in druge vrste raka.

Na podlagi tradicionalnih ocen se zdi, da je tveganje za razvoj sarkoma mehkega tkiva in možganskega raka največje v otroštvu, medtem ko je tveganje za osteosarkom lahko največ v adolescenci, tveganje za rak dojk pri ženskah pa se znatno poveča okrog 20. leta in se nadaljuje tudi pri starejših odraslost. Te statistike pa se lahko spremenijo, saj se prakse testiranja genov za nagnjenost k raku razvijajo.

Kako je definiran sindrom Li-Fraumeni?

Za ta sindrom obstajajo različna merila in opredelitve. Nekateri so bolj vključujoči kot drugi. Klasični LFS je najbolj omejevalna opredelitev, saj zahteva diagnozo sarkoma pred 45. letom starosti, medtem ko nadaljnje definicije, kot so merila Chompret, poskušajo zložiti razvijajoča se znanstvena spoznanja o vrstah tumorjev in starostih ob diagnozi.

Klasična merila LFS:

• Diagnosticiran vam je sarkom (vrsta raka, ki vključuje celice mišičnega / skeletnega / sklepnega / maščobnega izvora) pred 45. letom starosti in
• Naj ima sorodnik prve stopnje (starš, brat ali sestra ali otrok) s kakršnim koli rakom, diagnosticiranim pred starostjo 45 let in
• Imate še enega sorodnika prve ali druge stopnje (vključno s tetami, strici in še več) z morebitnim rakom, diagnosticiranim pred 45. letom starosti, ali sarkomom, diagnosticiranim v kateri koli starosti.

Merila, podobna Li-Fraumeniju (LFL):

• Kriteriji LFL vključujejo širšo mrežo, ki vključuje druge vrste raka in vključuje nekatere sorodnike, diagnosticirane po 45. letu starosti, v uporabi pa sta dve različni definiciji:
• Opredelitev breze: diagnosticirali ste kateri koli otroški rak ali sarkom, možganski tumor ali adrenokortikalni karcinom, diagnosticiran pred 45. letom starosti in imate sorodnika prve ali druge stopnje z značilnim rakom Li-Fraumeni (sarkom, rak dojke, možganski tumor, adrenokortikalni karcinom ali levkemija) v kateri koli starosti in ima sorodnika prve ali druge stopnje s katerim koli rakom pred 60. letom starosti.
• Opredelitev jegulj: Imate dva sorodnika prve ali druge stopnje z malignimi boleznimi, povezanimi z Li-Fraumenijem (sarkom, rak dojke, možganski tumor, levkemija, adrenokortikalni tumor, melanom, rak prostate, rak trebušne slinavke) v kateri koli starosti.

Merila Chompret:

• Imate tumor, ki spada v tumorski spekter Li-Fraumeni (sarkom mehkega tkiva, osteosarkom, rak dojke pred menopavzo, možganski tumor, adrenokortikalni karcinom, levkemija ali bronhoalveolarni pljučni rak) pred 46. letom starosti in imate vsaj enega prvega ali drugega -stopenjski sorodnik s tumorjem Li-Fraumeni (razen raka dojke, če imate rak dojke) pred 56. letom starosti ali z več tumorji oz.
• Imate več tumorjev (razen več tumorjev dojke), od katerih dva spadata v tumorski spekter Li-Fraumeni, prvi pa se je zgodil pred 46. letom starosti oz.
• Ne glede na družinsko anamnezo imate diagnozo adrenokortikalni karcinom ali tumor horoidnega pleksusa.

Glede na pregled LFS, ki so ga opravili Schneider in sodelavci, ima vsaj 70% posameznikov, ki so bili diagnosticirani klinično (torej z uporabo definicij, kot so zgoraj), prepoznavno škodljivo mutacijo zarodnih linij vTP53supresorski gen za tumor.

Obvladovanje raka

Če posameznik z LFS razvije raka, je priporočljivo rutinsko zdravljenje raka, z izjemo raka dojke, pri katerem se priporoča mastektomija namesto lumpektomije, da bi zmanjšali tveganje za drugi rak dojke in se izognili radioterapiji.

Tistim z LFS se svetuje, naj se izogibajo radioterapiji, kadar je to mogoče, da bi omejili tveganje za sekundarne maligne bolezni, ki jih povzroča sevanje. Kadar pa je sevanje medicinsko potrebno za izboljšanje možnosti preživetja zaradi določene maligne bolezni, se lahko po presoji lečečega zdravnika in bolnika uporabi.

Pregled in nadzor

Vse pogosteje se poziva strokovnjake, naj oblikujejo soglasje o tem, kako je treba pregledovati in skrbeti za družine z FLS. Na žalost se znanost, čeprav se hitro razvija, še ne obstaja na vseh področjih.

Pogostost škodljivihTP53 mutacije v splošni populaciji niso znane, dejanska pogostost FLS pa neznana. Ocene se gibljejo med 1 na 5000 in 1 na 20.000. Kot več družinTP53resnična razširjenost LFS lahko postane jasnejša.

Obravnavanje tveganja za nastanek raka dojke

V Združenih državah Amerike smernice Nacionalne celovite mreže za boj proti raku (NCCN) priporočajo letno magnetno resonanco dojk za tiste s FLS med 20 in 29 leti ter letno MRI in mamografijo od 30 do 75 let. V Avstraliji nacionalne smernice priporočajo, da se ponudi dvostranska mastektomija; v nasprotnem primeru je priporočljiva letna magnetna resonanca dojk od 20 do 50 let. Schon in sodelavci priporočajo, da se pri ženskah brez raka z mutacijo v mišicah razmisli o možnosti dvostranske mastektomije ali presejanja dojk.TP53 gen.

Priporočila NCCN

Na podlagi ugotovitve, da se tveganje za nastanek raka dojke po drugem desetletju znatno poveča, priporočila vključujejo, da je treba obojestransko mastektomijo razmisliti od 20. leta dalje. Letno tveganje za nastanek raka dojke doseže najvišjo vrednost pri starosti od 40 do 45 let, nato pa se zmanjša, tako da dvostranska mastektomija manj verjetno, da bodo koristile ženskam, starejšim od 60 let.

• Zavedanje dojk, začenši pri starosti 18 let, z rednimi, doslednimi samopregledi dojk.
• Klinični pregled dojk, vsakih 6–12 mesecev, od 20. leta dalje
• Starost 20–29 let, letni MRI pregled dojk s kontrastom
• Starost 30–75 let, letni MRI pregled dojk s kontrastom in mamografijo ob upoštevanju tomosinteze
• Starost> 75 let, upravljanje je treba obravnavati individualno.
• Za ženske z aTP53pri mutacijah, ki se zdravijo zaradi raka dojke in ki niso opravili dvostranske mastektomije, je treba presejanje z MRI dojk in mamografijo nadaljevati, kot je opisano zgoraj.
• Ko se razpravlja o možnosti mastektomije, ki zmanjšuje tveganje, je treba svetovati glede stopnje zaščite, stopnje starostnega tveganja za raka, možnosti rekonstrukcije in konkurenčnih tveganj za druge vrste raka. V takšne razprave bi morali vključiti psihosocialne, socialne in kakovostne vidike izvajanja mastektomije za zmanjšanje tveganja.

Obravnavanje drugih tveganj za raka

Priporočila NCCN

• Obsežen fizični pregled, vključno z nevrološkim pregledom z visokim indeksom suma za redke vrste raka in druge maligne bolezni pri preživelih z rakom vsakih 6–12 mesecev.
• Kolonoskopija in zgornja endoskopija vsakih 2–5 let, začenši pri starosti 25 let ali 5 let pred najzgodnejšim znanim rakom debelega črevesa v družini (kar nastopi prej).
• Letni dermatološki pregled se začne pri 18 letih.
• Letni MRI celotnega telesa
• Letni MRI možganov se lahko opravi kot del MRI celotnega telesa ali kot ločen izpit.

Druge oblike pregledovanja in nadzora

Izvedeno je bilo poskusno preskušanje pozitronske emisijske tomografije (FDG-PET) / CT pri odraslih z LFS, ki so odkrili tumorje pri treh od 15 oseb. Ti PET-CT pregledi, čeprav so odlični za odkrivanje določenih tumorjev, prav tako povečajo izpostavljenost sevanju vsakič, ko so končani, zato je bila ta metoda skeniranja ustavljena in preusmerjena na MRI celotnega telesa za odrasle zTP53škodljive variante.

Več raziskovalnih skupin je začelo uporabljati intenziven presejalni program, ki vključuje hiter MRI celotnega telesa, možgansko magnetno resonanco možganov, ultrazvočni pregled trebuha in laboratorijske teste nadledvične kortikalne funkcije. Tovrstni nadzorni program lahko izboljša preživetje ljudi z LFS z odkrivanjem tumorjev, preden se pojavijo kakršni koli simptomi, vendar je potrebnih več študij, ki bodo pokazale, da tovrstni režim deluje pri odraslih in otrocih z LFS.

Posameznike z LFS so vprašali o njihovem odnosu do nadzora raka in zdi se, da večina verjame v vrednost nadzora za odkrivanje tumorjev v zgodnji fazi. Poročali so tudi o občutku nadzora in varnosti, povezanem z udeležbo v rednem nadzornem programu.

Testiranje otrok na mutacije TP53

Otroke in mladostnike je mogoče preizkusiti na značilne mutacije LFS, vendar so se zastavljala vprašanja o morebitnih tveganjih, koristih in omejitvah tega, vključno s pomanjkanjem dokazanih strategij nadzora ali preprečevanja ter pomisleki glede stigmatizacije in diskriminacije.

Priporočljivo je, da testirate osebe, mlajše od 18 letTP53 patogene različice izvajati v okviru programa, ki zagotavlja informacije pred preskusom in po njem, ter svetovanje.