Mozaično cepivo: Preboj proti HIV, ki smo ga čakali?

Znanstveniki že več kot 35 let poskušajo razviti cepivo proti virusu HIV, vendar so do zdaj pri testiranju na ljudeh opazili le štiri napredovanja. Le eden - pristop dvojnega cepiva, preizkušen v poskusu RV144 na Tajskem leta 2006 - je pokazal celo delno učinkovitost.

Izzivi razvoja cepiv proti HIV so dobro znani in vključujejo predvsem sposobnost virusa, da se izogne ​​telesni imunski zaščiti. Sposobnost virusa HIV za hitro mutacijo je povzročila veliko množico virusnih sevov, ki jih posamezna ali celo dvojna cepiva še ne morejo nevtralizirati.

Iz tega razloga novi model cepiva - znan kot mozaični režim - zbuja upanje med raziskovalci po množično objavljenih neuspehih preizkusa AIDVAX leta 2003, poskusa STEP leta 2007 in preizkusa HVTN505 leta 2013.

Kaj so mozaična cepiva?

Ta novi pristop preventivnega cepiva se razlikuje od prejšnjih modelov, saj ni omejen le na prevladujoče virusne seve.

Mozaično cepivo namesto tega vzame koščke različnih virusov HIV in jih kombinira, da povzroči širši imunski odziv.

Vodilni kandidat, ki ga je razvil Janssen Pharmaceuticals, vključuje tri imunsko stimulirajoče beljakovine (imenovane mozaični antigeni), ustvarjene iz genov številnih različnih sevov HIV. Antigeni so nameščeni v invalidskem prehladnem virusu - znanem kot adenovirusni serotip 26 (Ad26) - in dostavljeni z injekcijo v mišico.

Pozitivni rezultati preskusov v zgodnji fazi so privedli do hitre odobritve šele petega preskusa učinkovitosti II. Faze v zadnjih 35 letih. Mozaično cepivo Ad26 bo v Južni Afriki testirano na 2.600 neinficiranih ženskah, starih od 18 do 35 let, znano izmenično pod imenom HVTN705 ali preizkus Imbokodo (zulujska beseda za "brus", ki se popularno uporablja v pesmi odpornosti proti apartheidu). , Malavi, Mozambik, Zambija in Zimbabve.

Upamo, da se bo kandidat za mozaično cepivo izboljšal glede na 31-odstotno učinkovitost preskusa RV144, katerega rezultati so bili ocenjeni kot nezadostni za obsežno preprečevanje virusa HIV.

Znanstveni dokazi

Navdušenje nad mozaičnim cepivom Ad26 je v veliki meri spodbudilo raziskovanje, objavljeno letaLancetleta 2018, ki je ocenjeval učinke cepiva na ljudi in rezus opice.

Študija človeka v fazi I / II, znana kot preskus APPROACH, je vključevala 393 neinficiranih odraslih, starih od 18 do 50 let, iz 12 klinik v vzhodni Afriki, Južni Afriki, na Tajskem in v ZDA. Vsak udeleženec je bil naključno izbran za eno od sedmih kombinacij cepiv ali placebo.

Začetno injekcijo so dali mesec dni pred študijo, nato pa ponovno v 12, 24 in 48 tednih. V nekaterih primerih je bilo vključeno dodatno cepivo, vključno s cepivom gp140, ki je po svoji zasnovi podobno kandidatu za cepivo RV144.

Preiskovalci APPROACH so poročali, da po 96 tednih mozaično cepivo ne le dobro prenaša, temveč sproži imunski odziv proti HIV, ne glede na kombinacijo uporabljenih cepiv. Najbolj močan odziv so opazili pri tistih, ki so prejeli cepiva Ad26 in gp140.

Še bolj obetavni so bili rezultati v vzporedni slikovni študiji. V ta namen je 72 opicam rezus vbrizgalo mozaično cepivo Ad26 in jih šestkrat izpostavilo SIV, podobni različici virusa HIV. Kljub izpostavljenosti visokemu tveganju je 67% cepljenih opic lahko ostalo brez SIV.

Doslej so bili rezultati preskusov pri ljudeh in opicah večinoma pozitivni.

Izzivi in ​​omejitve

Po uspehu študije APPROACH bo preskus HTVN705 / Imbokodo uporabil mozaična cepiva Ad26 in gp140. Vsak udeleženec bo prejel skupno šest cepljenj, začetni odmerek ob vpisu, nato še en odmerek v tretjem mesecu in dvojni odmerek v šestem in 12. mesecu.

Vsako žensko bomo redno spremljali od 24 do 36 mesecev, preverjali bomo neželene učinke zdravljenja ali HIV serokonverzijo (okužbo). Rezultati naj bi bili pričakovani šele leta 2021.

Glede na to, kar vemo, je malo verjetno, da bodo dvojna cepiva popolnoma zaščitna. Glede na veliko raznolikost virusa HIV je verjetno, da se bodo nekatere različice izognile nevtralizaciji in ustvarile zatočišča, znana kot rezervoarji, v celicah in tkivih telesa.

Raziskovalci upajo, da bodo mozaični antigeni imunski sistem "naučili" prepoznavati in blokirati nekatere bolj virulentne virusne seve, tudi če mutirajo. Če se izkaže, da je preskušanje celo zmerno uspešno - preprečevanje virusa HIV za več kot 50 odstotkov - bi lahko bil vpliv na novo stopnjo okužbe ogromen.

Leta 2017 se je s HIV okužilo približno 1,8 milijona ljudi letno ali približno 50.000 novih okužb na dan. 36,7 milijona ljudi je živelo s to boleznijo, 21 milijonov jih je prejemalo protiretrovirusno zdravljenje.

Nekateri menijo, da je cepivo - celo zmerno učinkovito - z denarnimi prispevki k svetovnemu zmanjšanju virusa HIV edino realno upanje, da končno konča pandemijo. V tem okviru se preskus HTVN705 / Imbokodo šteje za ključnega.

Druga preskušanja cepiv

Medtem ko je bil medijski poudarek namenjen predvsem sojenju Imokodo, potekajo še druge enako pomembne preiskave. Nekateri so osredotočeni na razvoj preventivnega cepiva, drugi pa naj bi bili terapevtski, kar pomeni, da lahko pomagajo obvladovati HIV, v idealnem primeru, brez potrebe po drogah.

Poleg študije Imbokodo potekajo preskusi na ljudeh za dva koncepta preventivnega cepiva:

1. Zaščita, ki jo posredujejo protitelesa (AMP).
2. Cepivo, znano kot ALVAC, ki se je prej uporabljalo v preskušanju RV144.

Preprečevanje, ki ga povzročajo protitelesa (AMP)

Preprečevanje, ki ga posredujejo protitelesa (AMP), je pristop, s katerim želijo znanstveniki prepoznati in replicirati podskupino naravnih imunskih celic, znanih kot široko nevtralizirajoča protitelesa (bNAbs), ki lahko uničijo širok spekter podtipov HIV.

Najbolj napredna od teh preiskav vključuje protitelo VRC01, za katero je znano, da v študijah epruvete ubije več kot 90 odstotkov sevov HIV. Medtem ko so bile zgodnje preiskave pasivne imunizacije protiteles VRC01 premalo uspešne - zagotavljajo le kratkotrajni nadzor okužbe, pa se preučujejo tudi druge potencialno močnejše bNAb, vključno s protitelesom N6, ki lahko nevtralizira 96 ​​odstotkov vseh različic.

V 10 državah na treh celinah trenutno poteka druga študija o uporabi protiteles VRC01 kot sredstva za preprečevanje virusa HIV, znana kot preventiva pred izpostavljenostjo virusu HIV (PrEP).

Preiskava, znana kot študija AMP, bo vključevala dve ločeni študiji faze IIb - eno bo vključevalo homoseksualce, biseksualce in transspolne moške v Braziliji, Peruju in ZDA, druga pa bo vključevala ženske v podsaharski Afriki. Rezultati se pričakujejo leta 2020.

RV144 Nadaljnje ukrepanje

Preskušanje RV144 je kljub pomanjkljivostim razkrilo nekatere ključne mehanizme, s katerimi se razvijajo sedanji modeli cepiv. Ta študija je vključevala dve cepivi:

1. Cepivo AIDSVAX, vrsta, ki je leta 2003 propadla sama od sebe.
2. Novejše cepivo ALVAC, dostavljeno v virusu kanaric.

Dvojna cepiva so skupaj zagotovila prve dokaze o pomembni zaščiti pri neinficiranih ljudeh. Na žalost so RV144 in nadaljnja preskušanja RV305 dokazala, da je bil učinek kratkotrajen in se je s stopnje 60 odstotkov v 12 mesecih zmanjšal na 31 odstotkov v 42 mesecih.

S tem so se specifični imunski odzivi cepiva ALVAC izkazali za tako prepričljive, da v Južni Afriki trenutno poteka nova študija, imenovana HVTN702 ali preskus Uhambo (Zulu za "Potovanje").

Cilj študije je preizkusiti učinkovitost cepiva ALVAC pri preprečevanju virusa HIV v kombinaciji z ojačevalcem cepiva gp120. Preskušanje faze IIb / III, ki je potekalo od novembra 2016, je vključevalo 5.400 neinficiranih moških in žensk. Zdravilo ALVAC bo dano v začetni intramuskularni injekciji, ki ji bo 12 mesecev kasneje sledila poživitev. Rezultati se pričakujejo leta 2020.

Raziskave o zdravljenju virusa HIV

Poleg preprečevanja znanstveniki še naprej raziskujejo tako funkcionalna zdravila kot sterilizacijska zdravila za HIV.

• Tisti, pri katerem zdravljenje ali verjetno kombinacija zdravljenja virus nadzira in ne izkorenini.

• Ta, ki popolnoma sprosti in uniči vse virusne delce, strategija, ki je v javnosti znana kot "kick-kill".

Obe zdravili imata podoben pristop, saj vključujeta dva teoretična koraka:

1. Prečiščevanje latentnih rezervoarjev, kjer se skriva HIV.
2. Uporaba zdravila, cepiva ali imunoterapevtskega sredstva za nadzor ali uničenje popolnoma izpostavljenega virusa.

Medtem ko smo napredovali pri ugotavljanju, katera orodja so potrebna za zdravljenje, orodja sama pri raziskavah niso uspela. Na primer, zaviralci HDAC, ki se uporabljajo za zdravljenje raka, so se izkazali za učinkovite pri "brcanju" virusa HIV iz njegovih rezervoarjev, vendar so do zdaj lahko dosegli le delni očistek.

Da bi bila zdravila učinkovita, bi bilo treba odmerke povečati na toksične ravni. Toda tudi takrat ni nobenega zagotovila, da bi se sprostili vsi delci.

Podobno smo že leta oddaljeni od razvoja katerega koli farmacevtskega, cepivnega ali imunoterapevtskega sredstva (ali kombinacije učinkovin), ki bi lahko popolnoma nevtraliziralo HIV v vseh oblikah.

Trenutno so v preiskavi novejši, inovativni kandidati za zdravila, vključno z ABX464 (ki je v zgodnjih fazah preskušanj pri ljudeh dosegel 25 do 50-odstotni očistek rezervoarjev HIV) in cepivom HIV Conserv (imunsko stimulirajoče zdravilo, ki je dokazovalo Nadzor HIV).