Kako blizu smo funkcionalnega zdravila za HIV?

Funkcionalno zdravilo je na dokazih utemeljena hipoteza, s katero se HIV lahko nadzoruje brez uporabe protiretrovirusnih zdravil. V nasprotju s sterilizirajočim cepivom, ki bi v celoti odstranilo HIV iz telesa, deluje funkcionalno zdravilo bolj kot trajna remisija, pri kateri virus ne more povzročiti bolezni, četudi sledi virusa ostanejo.

Glede možnosti funkcionalnega zdravljenja je bilo veliko navdušenja in skoraj toliko polemik. Françoise Barré-Sinoussi, dobitnica Nobelove nagrade in soustanoviteljica virusa HIV, je leta 2014 izjavila, da je "osebno prepričana, da lahko dosežemo trajno remisijo - funkcionalno zdravilo".

Drugi, kot je Bruce Walker, opozorjen raziskovalec virusa HIV in direktor Inštituta Ragon na univerzi Harvard, ostajajo previdni in predlagajo, da je trenutno funkcionalno zdravljenje "malo verjetno" in da je treba velike praznine v našem razumevanju virusa HIV zapolniti, preden se resnično najti prilagodljivo rešitev.

Kako lahko deluje funkcionalno zdravljenje

Eden največjih izzivov, s katerimi se soočajo raziskovalci, je, da HIV ne kroži samo v krvi in ​​se hitro vgradi v celice in tkiva po telesu (imenovani latentni rezervoarji), kjer je imunski sistem zaščiten pred zaznavanjem in lahko vztraja tudi v obrazu popolne virusne supresije.

Ker se virus ne razmnožuje aktivno, temveč se pasivno prenaša, ko se gostiteljska celica razmnožuje, nanj v veliki meri ne vplivajo protiretrovirusna zdravila (ker protiretrovirusna zdravila delujejo tako, da prekinejo stopnjo življenjskega cikla virusa - ne gostiteljske celice).

Da bi lahko dosegli funkcionalno ozdravitev, je treba za odpravo virusa premagati eno, temveč več ovir. V zadnjih letih so znanstveniki to poimenovali strategija "brcaj in ubijaj" ("kick-kill"), za katero je treba doseči dva glavna cilja.

Povratna virusna zakasnitev

Prvi cilj strategije je sprostitev latentne "provirusne" oblike virusa HIV iz skritih rezervoarjev, s čimer se virus sprosti na prosto. Do danes so znanstveniki s tem dosegli nekaj uspeha z uporabo različnih zdravil, ki imajo lastnosti, ki odpravljajo zakasnitve. Sem spadajo zaviralci histonske deacetilaze (HDAC), ki se običajno uporabljajo kot stabilizatorji razpoloženja ali za zdravljenje epilepsije in raka, kot je T-celični limfom.

Čeprav so se številna od teh zdravil obljubila, pa dosedanji rezultati niso uspeli in ni dokazov, da lahko samo v celoti očistijo virusne rezervoarje.

Med izzivi znanstveniki še vedno niso prepričani, kako obsežni so latentni rezervoarji in zakaj so nekatere celice in tkiva bolj prizadete kot druge.

Poleg tega obstajajo dokazi, da se lahko latentni virusi spreminjajo dlje, ko ima oseba HIV, kar ustvarja široko raznolikost različic virusa HIV. Nekaterim to nakazuje, da latentni rezervoarji sčasoma postanejo manj samostojni, kar olajša navzkrižno okužbo med krvjo in latentnimi rezervoarji.

Vse to predstavlja izzive pri vzvratni zakasnitvi virusov. Povečanje odmerkov zdravil za zmanjšanje zakasnitve lahko pomaga, vendar kot pri vseh zdravilih to pomeni tveganje za toksičnost. Raziskave so v teku.

Virusno čiščenje ali nadzor

Če in ko bodo znanstveniki lahko očistili virusne rezervoarje, bi bil naslednji korak bodisi očistiti viruse, preden bodo lahko ponovno vzpostavili rezervoarje (sterilizirajoče zdravilo), bodisi nadzorovati viruse, tako da bosta tako latentni HIV kot HIV v obtoku pod nivoji, kjer lahko povzroči imunsko poškodbo (funkcionalno zdravilo).

Antiretrovirusno zdravljenje samo po sebi verjetno ne bo pomagalo, saj ne more ustaviti ponovne vzpostavitve rezervoarjev. V ta namen se večina znanstvenikov strinja, da bo potrebnih več agentov.

Med nekaterimi pristopi, ki se trenutno preiskujejo:

• Široko nevtralizirajoča protitelesa: znana tudi pod imenom BnAbs, so imunske beljakovine, ki lahko uničijo večino različic virusa HIV. Ta protitelesa so odkrili pri podskupini ljudi, imenovanih elitni nadzorniki, pri katerih HIV po okužbi ne napreduje. Nekaterim BnAbs najbolj obeta funkcionalno zdravljenje, saj sedanji modeli cepiv še zdaleč ne morejo nevtralizirati množice različic virusa HIV, ki krožijo po vsem svetu.
• Cepiva: Čeprav cepiva sama po sebi morda ne bodo mogla zdraviti virusa HIV, bodo nekatera v preiskavi lahko zagotovila trajno imunost na virus - takšno, ki morda ne bo sterilizirala, ampak dovolj za doseganje asimptomatske (brez simptomov) okužbe. Številna eksperimentalna cepiva T-celic, ki se uporabljajo z zaviralcem HDAC romidepsinom, so se obljubila, čeprav še niso dosegla točke, ko bi lahko dosegli obljubo o remisiji.
• Zaviralci Nefa: Ko HIV okuži celico, z uporabo beljakovine, imenovane negativni faktor (Nef), preglasi beljakovino na površini celice, ki "pove" imunskemu sistemu, ko je okužen. S tem lahko HIV okuži in širi učinkoviteje. Znanstveniki so zdaj ugotovili, da lahko določena sredstva, kot je vrsta antibiotikov, znanih kot pleicomakrolidi, onesposobijo zdravilo Nef in lahko telesu pomagajo pri boljšem nadzoru virusa HIV.

Takšni novi pristopi bodo potrebni, preden bo mogoče najti pravo funkcionalno zdravilo.

Dokazi v podporo funkcionalnemu zdravljenju

Medtem ko že nekaj let potekajo raziskave funkcionalnega zdravila, sta bila dva dogodka, ki sta zagotovila temeljni dokaz koncepta.

Prvi je bil Timothy Brown (alias."berlinski pacient"), ki je bil prvi od le peščice ljudi, "ozdravljenih" od virusa HIV. Američan, okužen s HIV, ki živi v Berlinu, je Brown leta 2009 dobil poskusno presaditev kostnega mozga za zdravljenje akutne mieloične levkemije. Zdravniki so izbrali darovalca izvornih celic z dvema kopijama genske mutacije, imenovane CCR5-delta-32, za katero je znano, da se upira virusu HIV v redki populaciji elitnih kontrolorjev.

Posledično zdravljenje je dokazovalo, da je HIV v resnici mogoče v celoti izkoreniniti iz telesa. Kljub temu je bil postopek predrag in nevaren, da bi ga lahko šteli za izvedljivo možnost.

Leto kasneje, leta 2010, so znanstveniki lahko izolirali dve BnAbs, imenovani VRC01 in VRC02, od več elitnih krmilnikov, ki so v laboratorijskih študijah lahko nevtralizirali več kot 90% različic virusa HIV.

Ugotovitve ponujajo znanstvenikom upanje, da se bo enaka obramba protiteles, ki se naravno pojavlja pri elitnih kontrolorjih - ki predstavljajo enega od 500 ljudi s HIV -, nekoč lahko ponovila tudi pri neelitnih kontrolorjih.

Vpogledi iz teh in podobnih primerov so znanstvenikom ponudili predlogo, na kateri v veliki meri temeljijo raziskave funkcionalnega zdravljenja.

Beseda iz zelo dobrega

Kakor koli se zdi raziskava obetavna, sprožajo ravno toliko vprašanj kot odgovorov. Čeprav znanstveniki še naprej odkrivajo skrivnosti, ki obkrožajo HIV, noben napredek niti nejasno ne kaže, da smo blizu zdravljenja virusa HIV ali da so se pravila, ki urejajo preprečevanje in zdravljenje virusa HIV, spremenila.

Če sploh kaj, ostaja nujnost, da ostanemo pozorni - in po potrebi poiščemo testiranje in zdravljenje - danes še vedno tako pomembna kot kdaj koli prej.