Kljub več kot 35 letom raziskav znanstveniki še niso našli zdravila za virus človeške imunske pomanjkljivosti (HIV): virus, ki povzroča sindrom pridobljene imunske pomanjkljivosti (AIDS).
Antiretrovirusno zdravljenje (ART) je bilo velik preboj, ki sicer pomaga pri zatiranju virusa, vendar ni zdravilo. In čeprav je bilo nekaj dobro objavljenih primerov, v katerih naj bi bil HIV ozdravljen - vključno s Timothyjem Brownom, sicer berlinskim pacientom -, še ni pristop, ki bi lahko dosledno in varno izkoreninil HIV na posamezni osnovi. , še manj pa v svetovnem merilu. Kljub temu napreduje.
TEK IMAGE / ZNANSTVENA FOTOGRAFIKA / Getty Images
Izzivi
Obstaja več razlogov, zakaj je bilo iskanje zdravila za HIV / aids tako dolga pot izziva za izzivom. HIV je tako zapleten, večplasten in nenehno spreminjajoč se virus, zaradi katerega je težko slediti.
Nekateri trenutni splošni izzivi, s katerimi se soočajo raziskave HIV, vključujejo:
- Doseči populacije, ki so najbolj ogrožene za okužbo in prenos virusa HIV
- Zagotavljanje, da raziskave potekajo s popolnoma informiranim soglasjem udeležencev, kar pomeni, da v celoti razumejo tveganja in koristi preskušanja
- Razvijanje varnih in učinkovitih kandidatov za cepivo proti virusu HIV za testiranje s kliničnimi preskušanji s primati kot s človekom kot z nečlovekom
- Boljše razumevanje mehanizmov imunskega odziva pri ljudeh
- Upoštevanje komorbidnosti za HIV pri raziskavah, zato bi vsako morebitno zdravilo koristilo čim večjemu številu ljudi
- Vedno večji poudarek na študiji remisije, opažene pri redkih bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem
- Natančno opredelitev, kaj pomeni "zdravilo" za HIV
- Zmanjševanje stigme, ki še vedno obdaja HIV, z namenom čim bolj zmanjšati njen vpliv na sodelovanje v raziskavah o virusu HIV
- Boljše razumevanje, kako učinkovito zdraviti okužbe s HIV in obvladovati neuspehe pri zdravljenju
Zmanjšanje menjalnika
Čeprav to samo po sebi ni "zdravilo", je strategija "zdravljenje kot preventiva" (TasP), ki vključuje vsakodnevno jemanje zdravil proti HIV, zelo učinkovita pri zmanjševanju prenosa za tiste, ki so že HIV pozitivni.
Poleg tega je bilo leta 2020 objavljeno, da je pričakovana življenjska doba tistih z virusom HIV v Združenih državah Amerike enaka kot pri tistih, ki niso bili nikoli okuženi z virusom - čeprav so imeli veliko manj dobrega zdravja.
Idealno bi bilo, da bi bil naslednji korak razvoj varnega in učinkovitega cepiva proti HIV, vendar trenutno obstajajo izzivi, ki ovirajo napredek pri raziskavah.
Genetska spremenljivost
Ena najpomembnejših ovir za ustvarjanje široko učinkovitega cepiva proti virusu HIV je genska raznolikost in variabilnost samega virusa.
Izziv razmnoževalnega cikla
Namesto da bi se raziskovalci lahko osredotočili na en sam sev virusa HIV, morajo upoštevati dejstvo, da se ta tako hitro razmnožuje, kar lahko povzroči mutacije in nove seve. Razmnoževalni cikel virusa HIV traja nekaj več kot 24 ur.
Čeprav je postopek razmnoževanja hiter, ni najbolj natančen - vsakič se ustvari veliko mutiranih kopij, ki se nato med prenosom virusa med seboj tvorijo nove vrste.
Na primer, v virusu HIV-1 (en sev virusa HIV) obstaja 13 ločenih podtipov in podtipov, ki so geografsko povezani, pri čemer je med podtipi 15- do 20-odstotna razlika, med podtipi pa do 35-odstotna.
To ni le izziv pri ustvarjanju cepiva, ampak tudi zato, ker so nekateri mutirani sevi odporni na ART, kar pomeni, da imajo nekateri ljudje bolj agresivne mutacije virusa.
Latentni rezervoarji
Poleg nenehno razvijajočih se in mutirajočih sevov virusa HIV je še en izziv pri razvoju cepiva tako imenovani latentni rezervoarji. Ti so ugotovljeni v najzgodnejši fazi okužbe s HIV in lahko virus učinkovito "skrijejo" pred imunskim odkrivanjem in učinki ART.
To pomeni, da se lahko, če se zdravljenje kdaj ustavi, ponovno aktivira latentno okužena celica, zaradi česar začne celica spet proizvajati HIV.
Medtem ko ART lahko zavira raven HIV, ne more odpraviti latentnih rezervoarjev za HIV - kar pomeni, da ART ne more pozdraviti okužbe s HIV.
Imunska izčrpanost
Izziv je tudi imunska izčrpanost, ki jo povzroči dolgotrajna okužba s HIV. To je postopna izguba sposobnosti imunskega sistema, da prepozna virus in sproži ustrezen odziv.
Vsako vrsto cepiva proti virusu HIV, zdravila proti AIDS-u ali drugega zdravljenja je treba ustvariti ob upoštevanju imunske izčrpanosti in poiskati načine, kako sčasoma odpraviti in izravnati vse manjše sposobnosti človekovega imunskega sistema.
Zgodnji napredek
Medtem ko je bil napredek pri ozdravitvi virusa HIV počasen, je bilo na poti še vedno kanček upanja, kar kaže, da se znanstveniki morda bližajo široko učinkovitemu zdravljenju.
Berlinski pacient
Morda najbolj znan primer doslej je bil Timothy Brown, znan tudi kot "berlinski bolnik", ki velja za prvo osebo, ki je bila "funkcionalno ozdravljena" od virusa HIV.
Brown se je sicer rodil v ZDA, a mu je bil leta 1995 med študijem v Nemčiji diagnosticiran HIV. Deset let kasneje so mu diagnosticirali akutno mieloično levkemijo (AML) in zahteval presaditev matičnih celic, da bi lahko preživel raka.
Ko so zdravniki odkrili, da se Brown ujema s 267 darovalci (mnogi ljudje ne najdejo niti ene tekme), so se odločili, da uporabijo tistega, ki je imel mutacijo, imenovano CCR5-delta 32, za katero menijo, da lahko povzroči imunost na HIV.
Tri mesece po presaditvi februarja 2007 virusa HIV v Brownovi krvi niso več odkrili. Medtem ko je imel še naprej zaplete z levkemijo in je zahteval dodatne presaditve izvornih celic, se Brownova okužba s HIV ni vrnila. Tako je ostalo do njegove smrti leta 2020 zaradi levkemije.
Zdravniki v bolnišnici Brigham in Ženski bolnišnici v Bostonu so med leti 2008 in 2012 poskušali uporabiti podobno tehniko presaditve izvornih celic pri dveh bolnikih, čeprav brez darovalcev z mutacijo delta 32 Čeprav so bolniki sprva doživeli 10 in 13 mesecev nezaznavnih ravni virusa HIV, sta oba nato ponovno prebolela virus.
Londonski pacient
Objavljena je bila študija iz leta 2019, ki je vsebovala podrobnosti o drugi osebi - Adamu Castilleju, tokrat znanem kot "londonski pacient", ki je prav tako funkcionalno ozdravljen od virusa HIV.
Njegov položaj je bil podoben Brownovemu, saj je imel raka, prejel je kemoterapijo, da je izničil imunski sistem, nato pa so mu presadili matične celice z uporabo donorskih celic z gensko mutacijo, ki vodi do imunosti na HIV.
Zaenkrat obstajajo klinični dokazi, da je Castillejo že 30 mesecev v remisiji HIV-1 brez zaznavnega replikacijsko sposobnega virusa, čeprav ni jasno, ali se bo nadaljeval.
Čeprav je bila presaditev izvornih celic za izdelavo imunosti na HIV morda uspešna za Browna in Castillejo, pa to ne bo nekaj, kar bo kmalu uporabljeno v običajni klinični praksi.
Ta postopek v več korakih ni samo drag, ampak vključuje tudi preveč potencialnih tveganj in škode za bolnika.
Ker sta Brown in Castillejo obolela za rakom in sta vseeno potrebovala presaditev matičnih celic, je bilo iskanje donatorja z mutacijo delta 32 smiselno. Vendar pa za tistega, ki nima raka, ni mogoče izvesti tega posebnega poteka zdravljenja.
Kljub praktičnim omejitvam zdravljenja so ti primeri znanstvenikom ponudili vpogled, ki je na pomemben način napredoval pri raziskavah zdravljenja virusa HIV.
Genska terapija z matičnimi celicami
Ena od vrst zdravljenja, ki kaže začetni potencial, je genska terapija z matičnimi celicami - pristop, ki je v veliki meri utemeljen z Brownovim primerom.
Njegov cilj je obnoviti človeka z imunskim sistemom HIV s presaditvijo gensko spremenjenih hematopoetskih matičnih celic z geni proti HIV, ki se ne morejo samo obnavljati, temveč se lahko tudi množijo in diferencirajo v zrele imunske celice.
V zgodnjih raziskavah genske terapije na osnovi izvornih celic je bilo nekaj uspeha.
Študija leta 2018, ki je vključevala opice makake, okužene s HIV, je pokazala, da je presaditev gensko urejenih izvornih celic lahko znatno zmanjšala velikost njihovih mirujočih "virusnih rezervoarjev", ki bi se lahko znova aktivirali in ustvarili dodatne kopije virusa.
Od takrat je bil dosežen dodaten napredek pri primatih. Glede na študijo iz leta 2021 so raziskovalci določili formulo, ki bi napovedala idealen odmerek matičnih celic, potrebnih za ozdravitev virusa HIV.
Še vedno je treba opraviti delo
Čeprav je pristop obljubil primate, ga nikakor ni mogoče ponoviti v svetovnem merilu.
Zdaj je cilj ponoviti učinke presaditve matičnih celic Browna in Castilleja pri drugih ljudeh, vendar brez toksičnosti, da bi morali najprej opraviti kemoterapijo.
Široko nevtralizirajoča protitelesa
Nekateri najbolj obetavni modeli cepiv do danes vključujejo široko nevtralizirajoča protitelesa (bNAbs) - redko vrsto protiteles, ki lahko ciljajo na večino različic virusa HIV.
BNAb so bili prvič odkriti pri več kontrolorjih HIV virusa - ljudeh, za katere se zdi, da lahko zavirajo razmnoževanje virusov brez ART in ne kažejo nobenih znakov napredovanja bolezni. Nekatera od teh specializiranih protiteles, na primer VRC01, lahko nevtralizirajo več kot 95% različic virusa HIV.
Trenutno raziskovalci cepiv skušajo spodbuditi proizvodnjo bNAbs.
Študija iz leta 2019, ki vključuje opice, kaže na obljube. Po enem posnetku cepiva proti virusu HIV je šest od 12 opic v preskusu razvilo protitelesa, ki so znatno upočasnila okužbo, in jo v dveh primerih celo preprečila.
bNAbs kažejo obljubo
Ta pristop je še vedno v zgodnjih fazah preskušanj na ljudeh, čeprav je bilo marca 2020 napovedano, da so znanstveniki prvič lahko oblikovali cepivo, ki je spodbudilo človeške celice, da tvorijo bNAbs.
To je opazen razvoj po letih preteklih študij, ki so bile do tega trenutka ogrožene zaradi pomanjkanja močnega ali specifičnega odziva bNAb.
Preusmeritev zakasnitve
Dokler znanstveniki ne bodo mogli očistiti latentnih rezervoarjev za HIV, je malo verjetno, da bo katero koli cepivo ali terapevtski pristop virus popolnoma izkoreninilo.
Nekatera zdravila, vključno z zaviralci HDAC, ki se uporabljajo pri terapiji raka, so se obljubila, vendar še vedno niso mogla doseči visoke ravni očistka, ne da bi tvegali toksičnost. Poleg tega znanstveniki še vedno niso prepričani, kako obsežni so ti rezervoarji.
Kljub temu upamo, da lahko kombinacija sredstva za zaviranje zakasnitve s cepivom (ali drugimi sredstvi za sterilizacijo) uspe s kurativno, eksperimentalno strategijo, znano kot "kick-and-kill" (aka "šok in ubij") ki je trenutno v preiskavi.
Strategija brcanja in ubijanja
Gre za dvostopenjski postopek:
- Najprej se za ponovno aktiviranje latentnega virusa HIV, ki se skriva v imunskih celicah, uporabljajo zdravila, imenovana sredstva za reverzijo latenc (del "udarca" ali "šoka").
- Potem ko se imunske celice ponovno aktivirajo, lahko imunski sistem telesa - ali zdravila proti HIV - ponovno aktivirajo celice in jih uničijo.
Žal samo sredstva za reverzijo latenc ne morejo zmanjšati velikosti virusnih rezervoarjev.
Druga strategija preusmeritve zakasnitve lahko vključuje zaviralce PD-1, kot je Keytruda (pembrolizumab), ki so pokazali obljubo pri čiščenju virusnih rezervoarjev, hkrati pa lahko obrnili imunsko izčrpanost.
PD-1 deluje kot imunska kontrolna točka in je prednostno izražen na površini trajno okuženih celic. Toda na tej točki še vedno ni jasno, ali ima PD-1 funkcionalno vlogo pri zakasnitvi virusa HIV in obstojnosti rezervoarja.
Beseda iz zelo dobrega
Medtem ko napredujemo k doseganju zdravila za HIV, je še prezgodaj reči, kdaj se lahko zgodi preboj.
Na srečo so znanstveniki naredili velik napredek pri preprečevanju virusa HIV - zlasti s preventivo pred izpostavljenostjo (ali PrEP). Zamisel o PrEP je ljudem z velikim tveganjem za virus HIV, vendar niso okuženi, omogočiti, da se to prepreči z jemanjem tablete enkrat na dan. Ob pravilni in dosledni uporabi PrEP zmanjša tveganje za HIV zaradi seksa za približno 99% in zaradi injiciranja drog za 74%.
Toda dokler ne najdejo zdravila, je najboljši izid za ljudi s HIV protiretrovirusno zdravljenje, ki lahko zmanjša tveganje za bolezni, povezane z virusom HIV, in ohrani pričakovano življenjsko dobo - za tiste v ZDA - podobno dolgo kot tisti, ki tega ne storijo. imate HIV.
-in-down-syndrome.jpg)
.jpg)
.jpg)
