Kdaj je HAART postal UMETNOST?

Protiretrovirusno zdravljenje se uporablja za zdravljenje virusa HIV in je sestavljeno iz kombinacije zdravil, ki blokirajo različne faze replikacijskega ciklusa virusa. S tem lahko virus zatremo do nezaznavnih ravni, kjer lahko telesu malo škoduje.

O učinkovitosti kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja so raziskovalci prvič poročali leta 1996 na mednarodni konferenci o aidsu v Vancouvru, ki so pristop poimenovali HAART (zelo aktivno protiretrovirusno zdravljenje).

Danes se izraz HAART uporablja redkeje in ga je medicinska literatura v veliki meri nadomestila s poenostavljenim ART (protiretrovirusno terapijo). Sprememba terminologije pomeni več kot le semantiko; odraža premik v ciljih in koristih zdravljenja HIV in korak stran od tega, kar je HAART v preteklosti pomenil.

Pred HAART

Ko so leta 1982 v ZDA odkrili prve primere HIV, so znanstveniki pohiteli, da bi našli načine za zdravljenje virusa, ki je imel v sodobni medicini malo prednosti.

Minilo bi pet let, preden bi ameriška uprava za prehrano in zdravila (FDA) odobrila prvo protiretrovirusno zdravilo, imenovano AZT (zidovudin), marca 1987. Javnosti je zagotovila prvo zagotovilo, da bolezen v veliki meri šteje za smrtno obsodbo, bo nekoč mogoče nadzorovati.

Kljub zgodnjemu preboju je AZT ponujal le skromne koristi in podaljšal čas preživetja za povprečno 24 mesecev.

Zaradi hitrega razvoja odpornosti na droge se je zdravilo vse bolj začelo uporabljati, medtem ko so toksični učinki zdravila pogosto povzročali hudo anemijo, težave z jetri in druge nevzdržne zaplete.

Do leta 1988 so bila hitro odobrena še tri druga zdravila - Hivid (ddC, zalcitabin), Videx (ddI, didanozin) in Zerit (d4T, stavudin) - in uporabljena v kombinirani terapiji, da bi še podaljšali pričakovano življenjsko dobo. In čeprav so zagotovo pomagali, so se izkazali za celo bolj strupene od AZT in so zahtevali zapletene sheme odmerjanja, pogosto z večkratnimi odmerki čez dan in noč.

Raziskovalci so se hitro začeli zavedati, da ta zdravila - in poznejša, kot sta Viramune (nevirapin) in Epivir (3TC, lamivudin) - niso uspela doseči trajnega nadzora, ker so vsi imeli podobne mehanizme delovanja in so blokirali le eno od sedmih stopenj replikacijski cikel virusa.

Predlagano je bilo, da bi imel virus z usmerjanjem na druge stopnje veliko manj možnosti za razmnoževanje in bi ga lahko v celoti nadzoroval. Ta obljuba se je začela uresničevati leta 1995 z uvedbo novega razreda protiretrovirusnih zdravil, znanih kot zaviralci proteaz (PI).

Advent HAART

Leta 1995 je FDA odobrila prvi zaviralec proteaze, imenovan Invirase (sakvinavir), za razliko od drugih takratnih protiretrovirusnih zdravil, ki so blokirala sposobnost virusa, da "ugrabi" genski mehanizem celice in jo spremeni v tovarno, ki proizvaja HIV. blokiral sposobnost virusa, da iz strukturnih beljakovin sestavi nove kopije samega sebe.

Ta pristop dva ali dva se je izkazal za prelomnico v naraščajoči pandemiji.

Na konferenci leta 1996 v Vancouvru so poročali, da je strateška uporaba treh zdravil iz obeh razredov lahko dosegla in vzdržala neopazno virusno obremenitev, s čimer je bolezen dejansko remisirala.

Nov pristop je bil hitro poimenovan HAART in takoj uveden kot standard oskrbe. V treh kratkih letih se je število smrtnih primerov zaradi virusa HIV v ZDA in Evropi močno znižalo za več kot 50% - prvi tak upad po začetku pandemije.

Kljub temu HAART še zdaleč ni bil popoln, povprečna pričakovana življenjska doba, čeprav se je močno izboljšala, pa je bila še vedno manjša kot pri splošni populaciji. Na prelomu stoletja bi 20-letnik na protiretrovirusni terapiji lahko dočakal svoja zgodnja 50. leta.

V tem okviru je bil izraz „zelo učinkovit“ tako omejen na HAART kot tudi njegove koristi.

Onkraj HAART

Do leta 2000 so se omejitve razpoložljivih protiretrovirusnih zdravil takoj pokazale. Kljub svoji zmožnosti doseganja zatiranja virusov so lahko uporabniku izredno zahtevni iz več različnih razlogov:

• Takratni zaviralci proteaz so bili povezani s potencialno hudimi presnovnimi učinki, vključno z lipodistrofijo (včasih moteča prerazporeditev telesne maščobe), insulinsko rezistenco in srčnimi aritmijami.
• AZT, Zerit in druga zdravila, ki so razvrščena kot zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI), lahko povzročijo hudo periferno nevropatijo in potencialno smrtno nevarno laktacidozo.
• Zdravila tistega časa so bila manj "odpuščajoča" in so bila odvisna od hitrega razvoja odpornosti na zdravila, če je bilo upoštevanje zdravljenja kaj manj kot popolno. Nekateri ne-nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI), kot je Viramune, lahko razvijejo odpornost z eno samo virusno mutacijo .
• Nekateri zaviralci proteaz, na primer Invirase, so potrebovali tri kapsule vsakih 8 ur - urnik, ki ga je bilo mnogim težko dolgoročno vzdrževati.

Te težave so bile tako problematične, da se je HAART običajno odlašal, dokler imunska funkcija ni padla pod določen prag (število CD4 manj kot 350). Tedanja tveganja za zgodnje zdravljenje so takrat odtehtala koristi.

Vse to se je leta 2001 spremenilo z uvedbo zdravila Viread (tenofovirdizoproksil fumarat), nove vrste NRTI, ki je imela veliko manj neželenih učinkov, lahko je premagala globoko odpornost in je potrebovala le eno tableto na dan.

Do leta 2005, ko se je pričakovana življenjska doba povečala, umrljivost pa se je po vsem svetu zniževala, so raziskovalci lahko dokazali, da je zdravljenje virusa HIV v času diagnoze preprečevalo hude okužbe, povezane z virusom HIV in povezane z virusom HIV. presenetljivih 61%.

Ko je univerzalno zdravljenje diagnoze postalo nov standard po vsem svetu, je medicinska skupnost začela uporabljati ART za opis terapevtskega pristopa, ki je bil zdaj več kot le "zelo učinkovit".

UMETNOST danes

Glavna razlika med HAART iz poznih devetdesetih in zgodnjih 2000-ih in ART danes je v tem, da lahko HIV resnično štejemo za kronično in obvladljivo stanje. 20-letnik, ki mu je danes diagnosticiran HIV, ne more živeti tudi v sedemdesetih letih, lahko pa tudi z zdravili, ki so varnejša, dolgotrajnejša in jih je lažje jemati.

Novejše droge in razredi drog

V zadnjih letih so razvili novejše razrede protiretrovirusnih zdravil, ki na različne načine napadajo virus. Nekateri preprečujejo pritrditev virusa HIV na gostiteljske celice (zaviralci vstopa / vezave), drugi pa blokirajo integracijo virusnega kodiranja v jedro gostiteljske celice (zaviralci integraze).

Poleg tega so bile ustvarjene novejše različice PI, NRTI in NNRTI, ki ponujajo boljšo farmakokinetiko (aktivnost zdravil), manj neželenih učinkov in boljše profile odpornosti na zdravila.

Tak primer je posodobljena različica zdravila Viread, imenovana alafenamid tenofovir (TAF). Namesto da bi zdravilo dostavljal neposredno, je neaktivno "predzdravilo", ki ga telo pretvori v tenofovir. To zmanjša odmerek s 300 mg na 25 mg z enakimi kliničnimi rezultati, hkrati pa zmanjša tveganje za težave z ledvicami, povezane z uporabo zdravila Viread.

Kombinirana zdravila s fiksnimi odmerki

Drug napredek v terapiji je razvoj kombinacij s fiksnimi odmerki (FDC), ki lahko zagotovijo celotno terapijo z samo eno tableto na dan. Danes obstaja 13 teh zdravil "vse v enem", ki jih je odobrila FDA.

Formulacije z enimi tabletami niso le izboljšale stopnje upoštevanja, ampak tudi dokazano znatno zmanjšajo tveganje za hude bolezni in hospitalizacije v primerjavi z protiretrovirusnimi terapijami z več tabletami.

Ponovna opredelitev kombinirane terapije

Izraz HAART je že dolgo sinonim za terapijo s trojnimi zdravili. Čeprav je res, da ART običajno sestavljajo trije ali več protiretrovirusnih zdravil, je izboljšana farmakokinetika zdaj omogočila zdravljenje virusa HIV samo z dvema protiretrovirusnima zdraviloma.

Leta 2019 je FDA odobrila prvo popolno terapijo z dvema zdraviloma, znano kot Dovato, ki združuje zaviralec integraze nove generacije, imenovan dolutegravir, starejši NRTI, imenovan lamivudin. Kombinacija se je izkazala za enako učinkovito kot standardna trojna terapija z manj neželenimi učinki.

Nadaljnja usmeritev definicije ART na uho je bila sprostitev zdravila za injiciranje, znanega kot Cabenuva, leta 2021.

Cabenuva je prvaenkrat mesečnozdravljenje, ki lahko doseže trajno zaviranje virusa z eno injekcijo zaviralca integraze kabotegravirjem in eno injekcijo novejšega NNRTI, imenovanega rilpivirin.

Tak napredek na novo opredeli, kaj ART pomeni in kaj bi sčasoma lahko postal.

Beseda iz zelo dobrega

Čeprav cilji protiretrovirusne terapije ostajajo enaki, je ART danes le navidezno podoben HAART iz preteklosti. Koristi zdravljenja so brez izjeme veliko večje od pomislekov glede zdravil ali njihovih neželenih učinkov.

Poleg tega ugodnosti veljajo tudi za tiste, ki niso okuženi. Mejne raziskave, objavljene v izdaji 2019TheLancetsklenil, da ljudje z virusom HIV, ki dosežejo nezaznavno virusno bolezen, nimajo nobene možnosti, da bi okužili druge.

Ti dejavniki nadalje poudarjajo potrebo po testiranju na HIV in ponazarjajo, zakaj ameriška delovna skupina za preventivne storitve priporoča enkratno testiranje na HIV vseh Američanov, starih od 15 do 65 let, kot del rutinskega zdravniškega obiska.