Terapija limfocitov, ki infiltrirajo tumor

Zdravljenje limfocitov, ki se infiltrirajo s tumorji (TIL), je vrsta imunoterapije, imenovane posvojna celična imunoterapija.

Terapija TIL je še vedno eksperimentalna in se najpogosteje uporablja kot del kliničnega preskušanja. Kljub temu je vznemirljiv dodatek arzenalu raka, saj se pogosto uporablja za zdravljenje raka, ki se ni odzval na običajne možnosti zdravljenja.

istock / wildpixel / Getty Images



Razvoj imunoterapije

Ker se naš imunski sistem (ali sestavni deli našega imunskega sistema) lahko borijo proti raku, področje imunoterapije za zdravljenje raka narašča.

Kaj so limfociti, ki infiltrirajo tumor?

Limfociti, ki infiltrirajo tumor (TIL), so imunske celice, ki so se iz krvnega obtoka preselile v tumor (infiltrirane v tumor). TIL so zelo zmogljive celice z različnimi funkcijami. Zlasti morilne T celice (drugačne od naravnih celic morilcev) so sposobne prepoznati in neposredno ubiti raka na zelo specifičen način.

Kako raki pobegnejo iz imunskega sistema: Zakaj vaši lastni TIL morda ne bodo dovolj

Večje število TIL znotraj tumorja je povezano s prognozo (več teh celic lahko pomeni boljšo prognozo), število TIL pa ima pomembno vlogo pri napredovanju in odzivu na zdravljenje. Zakaj se torej ti limfociti raka ne znebijo popolnoma?

Obstaja več razlogov, zakaj rak uide imunskemu sistemu, vključno z:

• Raki so "pametni": za odkrivanje uporabljajo različne mehanizme. Z drugimi besedami, to je tako, kot da si nadenejo masko, ki jih prikrije, tako da se zdi, da so videti kot običajne celice, ki pripadajo. Da bi se imunske celice aktivirale, morajo prepoznati prisotnost napadalca.
• Preobremenjene imunske celice: vojska je premajhna (pomanjkanje zadostnega števila) ali ne more delovati dovolj dolgo, da bi premagala število napadalcev (rakavih celic).

TIL-terapija lahko nekatere od teh dejavnikov premaga z aktiviranjem in razširitvijo vojske TIL-ov, ki so na voljo za boj proti tumorju.

Posvojna T-celična terapija

Imunoterapija je lahko zmedena, saj obstaja veliko različnih pristopov. Obstajajo tri različne vrste posvojitvene T-celične terapije.

• Timerna terapija s himernimi antigenskimi receptorji T (CAR T terapija)
• T-celični receptor T-terapija
• TIL terapija

Razlika pri terapiji TIL je, da uporablja celice T, ki so vzete iz tumorja in ne iz krvnega obtoka.

Zdravljenje z limfociti, ki infiltrirajo tumor

Zdaj se lahko TIL terapija uporablja za več vrst raka, vendar se začne z vzorcem tumorja (običajno biopsija) za pridobitev TIL.

TIL terapevtski koraki

Pri infiltracijski terapiji tumorskih limfocitov je vključenih več različnih korakov, pri čemer kombinacija teh korakov običajno zahteva približno tri tedne.

1. Pridobivanje TIL: To se naredi s kirurško odstranitvijo tumorja ali - pogosteje - z biopsijo. Po pridobitvi se TIL ekstrahirajo iz tumorja.
2. Identifikacija in rast celic: Po pridobitvi TIL jih gojimo v laboratoriju. Celično kulturo stimuliramo z interlevkinom-2, da pospešimo rast.
3. Kemoterapija: Medtem ko celice gojijo v laboratoriju, bo zdravljena oseba prejemala kemoterapijo. To se naredi za izčrpavanje telesa številnih imunskih celic (zlasti naravnih celic ubijalk in "Tregov"), ki bi se po infundiranju kosale z razširjenimi TIL.
4. Infuzija: Ko vzgojimo zadostno število TIL, jih vbrizgamo nazaj v človekovo telo. Ljudje se zdravijo tudi z interlevkinom-2, da spodbudijo rast celic v telesu. Med kemoterapijo in infuzijo so ljudje pogosto hospitalizirani za 7 do 10 dni.

Za razliko od mnogih načinov zdravljenja raka terapija TIL običajno vključuje samo eno zdravljenje (čeprav dolgotrajno in težko).

V prihodnosti znanstveniki iščejo nadaljnje spremembe, na primer gensko urejanje TIL-jev za izboljšanje terapije.

Zdravljeni raki

Terapija TIL se običajno uporablja za ljudi z metastatskim rakom, ki so bili predhodno že večkrat zdravljeni in se ne odzivajo. V tej nastavitvi je terapija TIL zelo razburljiva, saj se običajno uporablja pri ljudeh, ki imajo zelo slabo prognozo in imajo malo možnosti za zdravljenje.

Večina začetnih študij z uporabo TIL terapije je bila izvedena z melanomom. Od takrat je bila učinkovitost opažena pri nekaterih ljudeh z:

• Rak debelega črevesa
• Rak žolčnega kanala
• Rak na dojki
• Rak, povezan s humanim papiloma virusom (HPV)

Kdaj je terapija TIL najučinkovitejša?

Ali bi bila vrsta raka dober kandidat za zdravljenje TIL, je odvisno od številnih dejavnikov, vključno z:

• Imunogenost
• Število infuzijskih TIL-jev
• Odziv začetnega zdravljenja

Imunogenost

Imunogenost je sposobnost celic / tkiv, da izzovejo imunski odziv in se na splošno šteje za neželen fiziološki odziv.

Ogledali si bomo nekaj primerov raka, ki so jih zdravili s TIL, da bomo učinkovito opisali do zdaj že videno.

Melanom

Številne študije so zdaj pokazale koristi zdravljenja TIL za nekatere ljudi z metastatskim melanomom.

Dolgoročno spremljanje ljudi z melanomom, zdravljenih s terapijo TIL, do leta 2020 bolje opredeli, kaj lahko ljudje pričakujejo od metastatskega melanoma in zdravljenja TIL. Bolniki v študiji so imeli močno zdravljen metastatski melanom, mnogi so v preteklosti prejemali zaviralce kontrolnih točk, vendar so napredovali. Tako pričakovano povprečno povprečno preživetje bi bilo manj kot osem mesecev.

Terapija TIL je povzročila 36-odstotno odzivnost in stabilno bolezen pri 44% pri stopnji obvladovanja bolezni 80%. Pri tistih, ki so se odzvali, mediana trajanja odziva v 18 mesecih spremljanja ni bila dosežena (več kot 50% ljudi se je še naprej odzivalo).

Prednosti tega pristopa so bile, da je šlo za eno samo zdravljenje, neželeni učinki pa so bili po prvih dveh tednih redki.

Bistvo TIL v tej nastavitvi je, da z metastatskim melanomom terapija TIL ponuja še eno vrsto zdravljenja poleg ciljno usmerjenih terapij (zaviranje BRAF) in zaviralcev kontrolnih točk.

Drugi raki

Obstajajo študije, ki so bile končane ali še potekajo, in sicer o raku, ki ni melanom.

Terapija TIL je povzročila nazadovanje velikosti tumorja pri ljudeh z rakom žolčnega kanala, rakom materničnega vratu in rakom debelega črevesa.

Vznemirljivo ugotovitev so opazili pri bolnici z metastatskim rakom dojke, pozitivnim na estrogenske receptorje. Celice raka dojk imajo ponavadi malo mutacij (majhno mutacijsko breme) in ker te celice niso videti tako nenormalno kot številne rakave celice (na primer tiste, ki jih najdemo pri pljučnem raku, melanomu in raku mehurja), je imunoterapija z zaviralci kontrolnih točk pokazala relativno malo obljube.

Raki, ki imajo veliko mutacijsko breme, se veliko bolj verjetno odzovejo na zaviralce kontrolnih točk, kot je Keytruda.

Bolnik je bil zdravljen s TIL, ki so bili zasnovani za odpravo štirih mutacij v tumorju osebe. Imela je popoln in trajen odziv na terapijo TIL, 22 mesecev po infuziji pa je ostala brez raka.

Omeniti velja, da so bili TIL-ji ustvarjeni za obravnavo mutacij v njenem tumorju in niso bili preprosto najdeni v njenem tumorju, kot pri zgoraj omenjenih študijah melanoma.

Pri rakih, povezanih s humanim papiloma virusom (HPV), se zdi, da je terapija TIL lahko koristna zaradi edinstvenega molekularnega videza teh rakov. V majhni študiji, ki je proučevala ljudi z metastatskim rakom, povezanim s HPV - kot so rak materničnega vratu, rak glave in vratu ter analni rak - so raziskovalci ugotovili 28-odstotno stopnjo odziva na terapijo.

Čeprav je bilo to relativno majhno, je bilo to pri ljudeh, ki se sicer niso odzvali na nobeno razpoložljivo terapijo. Poleg tega je eden od desetih dosegel popoln odziv, ki je bil še vedno prisoten vsaj štiri leta po zdravljenju.

Terapija TIL se preučuje v kliničnih preskušanjih za široko paleto solidnih tumorjev, vključno z:

• Trojno negativni rak dojke
• Rak glave in vratu
• Osteosarkom
• Anaplastični rak ščitnice

Predklinične študije poleg tega kažejo, da so nekateri drugi tumorji, na primer epitelijski rak jajčnikov, lahko tudi dobri kandidati za to zdravljenje.

Stranski učinki

Neželeni učinki, povezani s terapijo TIL, so relativno majhni v primerjavi z mnogimi zdravljenji raka, večina pa je posledica kemoterapije pred infuzijo TIL.

Večina simptomov, povezanih s terapijo TIL, se pojavi kmalu po infuziji in vključuje:

• Kratkotrajna vročina
• Mrzlica
• Zasoplost

Kasneje so simptomi včasih vključevali avtoimunske bolezni, kot so vitiligo ali očesni uveitis, čeprav ni znano, ali so bili ti simptomi povezani s terapijo TIL ali ne. Drugi neželeni učinki so vključevali:

• Nizko število trombocitov (trombocitopenija)
• Anemija
• Nizko število belih krvnih celic (nevtropenija)

Infuzija interlevkina lahko povzroči tudi nekatere simptome, kot so spremembe krvnega tlaka in srčnega utripa. Na srečo se večina teh zgodi, medtem ko ljudje ostanejo hospitalizirani.

Dva ali več tednov po infuziji TIL je bilo opaženih zelo malo novih neželenih učinkov, zato se domneva, da je to lahko povezano z dejstvom, da je zdravljenje s TIL enkratno in ne trajno zdravljenje.

Prednosti

Kot pri vsakem zdravljenju je tudi pri terapiji TIL tudi tukaj nekaj prednosti in slabosti.

Med prednostmi je morda najpomembnejša ta, da terapija TIL včasih ponuja dodatno vrsto zdravljenja, ko so druge izčrpane; tisti, ki lahko v nekaterih primerih povzroči popoln in trajen nadzor nad rakom. Prav tako ima očitno prednost, da je enkratna terapija in ne stalna terapija.

TIL-terapija je nekaj, kar lahko zdravniki načrtujejo in postavijo na hrbtno mesto. Na primer, pri ljudeh, ki nimajo metastatske bolezni ali se bodo zdravili z drugimi terapijami, je mogoče shraniti TIL iz tumorja, če se jim rak ponovi.

Slabosti

Velika pomanjkljivost je čas in stroški zdravljenja.

Terapija TIL je v laboratoriju zahtevna in zahteva bolniško bivanje, ki lahko traja nekaj tednov. Čeprav je to skoraj popolna personalizirana oskrba, ga ni mogoče široko uporabljati, saj je treba vsako osebo zdraviti s TIL, ki odpravlja edinstvene nepravilnosti v njenem edinstvenem tumorju.

Za ljudi je lahko tudi izziv zdravljenje s TIL. Ker gre za zdravljenje, ki se pogosto uporablja kot zadnji poskus obvladovanja tumorja, je veliko ljudi zelo bolnih in morda ne bodo mogli čakati na postopek odobritve, še manj pa čas, potreben za pripravo zdravljenja.

Beseda iz zelo dobrega

Terapija limfocitov, ki se infiltrirajo iz tumorja, je vznemirljiva možnost, saj lahko včasih pri ljudeh z metastatskim melanomom, ki so izčrpali vse druge terapije, pride do odzivov - celo popolnih in trajnih. Zgodnje študije kažejo, da se zdravljenje obeta tudi za številne druge vrste raka.

Ker se razvijajo nadaljnje možnosti zdravljenja, je bolj kot kdaj koli prej pomembno, da se seznanite z različnimi razpoložljivimi možnostmi zdravljenja in ste aktivni udeleženec vaše oskrbe. Na srečo lahko ljudje s številnimi skupinami, ki so na voljo prek družabnih omrežij, dobijo podporo in se seznanijo z najnovejšimi raziskavami raka, ne da bi sploh zapustili dom.