Pregled hipoteze o holesterolu

Večina kardiologov in strokovnjakov za lipide že dolgo podpira "hipotezo o holesterolu". Hipoteza o holesterolu, ki je preprosto navedena, je, da je povišana raven LDL holesterola v krvi neposreden vzrok za aterosklerozo. Zato je ukrepanje za zmanjšanje ravni LDL holesterola pomemben korak k zmanjšanju tveganja za razvoj aterosklerotične bolezni srca in ožilja.

Strokovnjaki nas že desetletja pozivajo, naj spremenimo svojo prehrano na načine, namenjene zmanjšanju ravni holesterola, farmacevtska podjetja pa so porabila več milijard dolarjev za razvoj zdravil za zniževanje holesterola. Hipoteza o holesterolu se je ustalila ne le med zdravniki in medicinsko-industrijskim kompleksom, temveč tudi med prebivalstvom na splošno.

Zato lahko presenetljivo slišimo, da se mnogi strokovnjaki za lipide in kardiologi zdaj sprašujejo, ali hipoteza o holesterolu kljub vsemu drži. Medtem ko je debata med strokovnjaki o hipotezi o holesterolu v glavnem potekala v zakulisju in ne v javni sferi, to ne zmanjšuje moči in strasti argumenta. Kljub javnim izjavam nekaterih uglednih strokovnjakov hipoteza o holesterolu očitno ni "ustaljena znanost".

Hipoteza o holesterolu

Hipoteza o holesterolu temelji na dveh pomembnih opažanjih. Prvič, patologi so že zdavnaj pokazali, da so obloge holesterola glavna sestavina aterosklerotičnih oblog. Drugič, epidemiološke študije - zlasti študija Framingham Heart Heart - so pokazale, da imajo ljudje z visoko koncentracijo holesterola v krvi bistveno večje tveganje za nadaljnje bolezni srca in ožilja.

Nato so v devetdesetih letih randomizirana klinična preskušanja pokazala, da so izbrane skupine ljudi s povišano koncentracijo holesterola dosegle boljše klinične rezultate, ko so jim znižali raven holesterola LDL s statini. Številni strokovnjaki so s temi poskusi enkrat za vselej dokazali hipotezo o holesterolu.

Nova vprašanja o hipotezi o holesterolu

V preteklih letih pa je bila hipoteza o holesterolu resno vprašljiva. Medtem ko več randomiziranih kliničnih preskušanj s statinskimi zdravili še naprej močno podpira hipotezo o holesterolu, številna druga preskušanja zniževanja holesterola, ki uporabljajo druga zdravila poleg statinov za zniževanje ravni holesterola, niso pokazala klinične koristi.

Težava je v tem, da če bi hipoteza o holesterolu dejansko bila resnična, potem ne bi bilo pomembno, katero zdravilo se uporablja za zmanjšanje holesterola; katera koli metoda zniževanja holesterola bi morala izboljšati klinične rezultate.

Toda to ni tisto, kar je bilo videti. Študije, v katerih so se ravni holesterola LDL znatno in znatno znižale z niacinom, ezetimibom, sekvestransi žolčne kisline, fibrati, zaviralci CETP, nadomestnim hormonskim zdravljenjem pri ženskah po menopavzi in dietami z nizko vsebnostjo maščobne lahko pokazali izboljšane kardiovaskularne rezultate. V nekaterih od teh preskušanj so kljub izboljšani ravni holesterola pri zdravljenju opazili bistveno slabši kardiovaskularni izid.

Kot splošni povzetek doslej opravljenih preskusov zniževanja holesterola v telesu je pošteno reči, da se zdi, da zniževanje ravni holesterola s statini izboljšuje kardiovaskularne rezultate, zmanjšanje z drugimi posegi pa ne. Ta rezultat močno nakazuje, da so koristi zniževanja holesterola, opažene pri zdravljenju s statini, specifične za same statine in jih ni mogoče v celoti razložiti s preprosto zniževanjem LDL holesterola. Iz tega razloga je hipoteza o holesterolu vsaj v klasični obliki zdaj v resnem dvomu.

Naraščajoči dvomi o hipotezi o holesterolu so postali zelo javni leta 2013 z objavo novih smernic o zdravljenju holesterola. V velikem prelomu s predhodnimi smernicami za holesterol je različica iz leta 2013 opustila priporočilo za zmanjšanje holesterola LDL na specifične ciljne ravni. Namesto tega so se smernice preprosto osredotočale na odločitev, katere ljudi je treba zdraviti s statini. Dejansko so pri večini bolnikov te smernice na splošno odsvetovale uporabo nestetinskih zdravil za zniževanje holesterola. Te smernice so vsaj molče opustile klasično hipotezo o holesterolu in tako ustvarile ogromne polemike v kardiološki skupnosti.

Primer popolne opustitve hipoteze o holesterolu

Primer razglasitve hipoteze o holesterolu za mrtvo gre takole: Če je bil visok holesterol LDL res neposreden vzrok za aterosklerozo, bi znižanje ravni holesterola LDL s katero koli metodo izboljšalo rezultate srca in ožilja.Toda po številnih kliničnih preskušanjih za zniževanje holesterola z uporabo številnih različnih sredstev za zmanjšanje holesterola ta pričakovani rezultat ni tak, kot je bil viden. Torej, hipoteza o holesterolu mora biti napačna.

Statini predstavljajo poseben primer, ko gre za terapijo za zniževanje holesterola. Statini imajo poleg tega, da znižujejo raven holesterola tudi številne učinke na kardiovaskularni sistem, in ti drugi učinki (ki skupaj pomenijo stabilizacijo aterosklerotičnih oblog) bi lahko razložili veliko, če ne celo več njihovih dejanskih kliničnih koristi. Zdi se, da zdravila, ki znižujejo holesterol, ne da bi imeli te druge značilnosti, ki stabilizirajo zobne obloge, ne prinašajo takšnih koristi. Zato je smiselno domnevati, da statini v resnici ne izboljšujejo kardiovaskularnega tveganja z zniževanjem ravni holesterola, temveč to morda počnejo s pomočjo teh drugih učinkov, ki ne vsebujejo holesterola.

Zdi se, da je veliko zdravnikov in precejšnje število strokovnjakov za holesterol pripravljenih sprejeti to razmišljanje in v celoti opustiti hipotezo o holesterolu.

Primer zgolj revizije hipoteze o holesterolu

Drugi strokovnjaki - verjetno večina - se še vedno močno ne strinjajo z mislijo, da raven holesterola ni tako pomembna. Tega stališča držijo zaradi preprostega dejstva, da je ne glede na to, kako ga porežemo, pri aterosklerotičnih boleznih srca in ožilja holesterol pomemben.

Aterosklerotični plaki so preprosto obremenjeni s holesterolom. Imamo tudi trdne dokaze, da holesterol, ki konča v oblogah, tja dovajajo delci LDL. Poleg tega obstajajo vsaj nekateri dokazi, da lahko znižanje holesterola LDL v krvi na zelo nizko raven začnete celo obrniti aterosklerotični proces - in zmanjšati obloge. Glede na to vrsto dokazov se zdi prezgodaj trditi, da raven holesterola ni pomembna.

Čeprav je treba prvotno hipotezo o holesterolu precej očitno revidirati, je to narava hipotez. Hipoteza ni nič drugega kot delujoč model. Ko izveste več, spremenite model. S tem razmišljanjem je čas, da hipotezo o holesterolu revidiramo in ne opustimo.

Spremenjeno v Kaj?

Zdi se gotovo, da je holesterol pomemben pri nastanku aterosklerotičnih oblog. Jasno je tudi, da čeprav povišan holesterol LDL v krvi močno sovpada s tveganjem za aterosklerozo, je zgodba več kot le koncentracija v krvi.

Zakaj se pri nekaterih ljudeh z visoko raven LDL holesterola nikoli ne razvije pomembna ateroskleroza? Zakaj imajo nekateri ljudje z "normalno" raven LDL holesterola razširjene aterosklerotične plake, napolnjene s holesterolom? Zakaj zniževanje ravni LDL holesterola z enim zdravilom izboljša rezultate, medtem ko zniževanje ravni LDL z drugim zdravilom ne?

Zdaj je povsem očitno, da niso pomembne samo ravni holesterola v krvi - pomembna je tudi vrsta in vedenje delcev lipoproteina, ki nosijo holesterol. Zlasti to je, kako in kdaj različni delci lipoproteina sodelujejo z endotelijem krvnih žil, da spodbujajo (ali zavirajo) nastajanje zobnih oblog. Na primer, zdaj vemo, da imajo delci holesterola LDL različne "okuse". Nekateri so majhni, gosti delci, drugi pa veliki, "puhasti" delci, pri katerih je veliko večja verjetnost, da drugi povzročijo aterosklerozo kot drugi. Poleg tega so delci LDL, ki oksidirajo, razmeroma strupeni za zdravje srca in ožilja ter veliko bolj verjetno poslabšajo aterosklerozo. Zdi se, da na sestavo in "vedenje" delcev LDL vplivajo naše ravni aktivnosti, vrsta prehrane, ki jo jemo, raven hormonov, katera zdravila smo predpisani in verjetno drugi dejavniki, ki še niso opredeljeni.

Znanstveniki se hitro naučijo veliko več o različnih delcih lipoproteina in o tem, zaradi česar se vedejo na različne načine in v različnih okoliščinah.

Na neki točki bomo verjetno imeli novo, revidirano hipotezo o holesterolu, ki upošteva naše novo spoznanje o vedenju LDL, HDL in drugih lipoproteinov - vedenjih, ki določajo, kdaj in koliko holesterola, ki ga nosijo, je vključen v plakete . Takšna revidirana hipoteza (da bi bila koristna) bo predlagala nove načine spreminjanja vedenja teh lipoproteinov za zmanjšanje bolezni srca in ožilja.

Kaj pa zaviralci PCSK9?

Nekateri strokovnjaki so trdili, da so klinični izidi, o katerih so zdaj poročali z zaviralci PCSK9, rešili hipotezo o holesterolu in zlasti, da glede na te rezultate ni potrebna nobena revizija hipoteze o holesterolu.

Ta preskušanja so dejansko pokazala, da so ob dodajanju zaviralca PCSK9 k maksimalni terapiji s statini običajno dosegli ultra nizko raven LDL holesterola in s temi nizkimi ravnmi holesterola so opazili znatno izboljšanje kliničnih izidov.

Toda ta rezultat ne pomeni, da se s tem ponovno vzpostavi hipoteza o klasičnem holesterolu. Posamezniki, ki so jih preučevali v teh preskušanjih, so navsezadnje še vedno dobivali visoke odmerke statinov in so zato dobili vse "dodatne" koristi za stabiliziranje zobnih oblog, ki jih zagotavljajo statinska zdravila. Njihov klinični odziv torej ni bil posledica "čistega" zniževanja holesterola. Poleg tega ugodni rezultati, pridobljeni z zdravili PCSK9 + statini, ne izničijo dejstva, da zniževanje holesterola z drugimi zdravili in drugimi metodami na splošno ni imelo koristi.

Kljub rezultatom, ki jih zdaj vidimo pri zaviralcih PCSK9, hipoteza o holesterolu ne pojasnjuje dovolj tega, kar so opazili v kliničnih preskušanjih.

Spodnja črta

Jasno je, da je klasična hipoteza o holesterolu - nižja je raven holesterola, nižje je tveganje - preveč poenostavljena, da bi razložila bodisi obseg rezultatov, ki smo jih videli s preskusi zniževanja holesterola, bodisi optimalne metode za zmanjšanje holesterola kardiovaskularno tveganje.

V tem času strokovnjaki ostanejo na neprijetnem mestu, kjer je hipoteza, ki so jo nasedali že desetletja, očitno zastarela - vendar z zamenjavo še niso pripravljeni.

Ob upoštevanju tega je pomembno, da se spomnite, da imajo spremembe v načinu življenja in zdravila, predpisana za zdravljenje koronarne bolezni, vključno z zdravili za zniževanje lipidov, dokazane koristi. Nikoli ne prekinite zdravljenja, ne da bi se prej pogovorili s svojim zdravnikom.