Kaj je retrovirus?

Virus človeške imunske pomanjkljivosti (HIV) je retrovirus, katerega geni so kodirani z ribonukleinsko kislino (RNA) namesto z deoksiribonukleinsko kislino (DNA).

Retrovirus se od tradicionalnega virusa razlikuje po tem, da okuži, razmnoži in povzroči bolezen.

HIV je eden od le dveh človeških retrovirusov v svojem razredu, drugi pa je človeški T-limfotropni virus (HTLV).

Thana Prasongsin / Getty Images

Kaj je retrovirus?

HIV in HTLV sta uvrščena med družinske viruse RNA skupine IVRetroviridae.Delujejo tako, da v celico vstavijo svoj genski material, nato pa spremenijo njegovo genetsko strukturo in delovanje, da se ponovijo.

HIV je nadalje razvrščen kot lentivirus, vrsta retrovirusa, ki se veže na določeno beljakovino, imenovano CD4.

Retroviridaevirusi lahkookužijo sesalce (vključno z ljudmi) in ptice ter so znani po tem, da povzročajo motnje imunske pomanjkljivosti in tudi tumorje.

Njihova značilnost je encim, imenovan reverzna transkriptaza, ki prepisuje RNA v DNA.

V večini primerov celice pretvorijo DNK v RNK, tako da jo lahko naredimo v različne beljakovine. Toda pri retrovirusih se ta postopek zgodi obratno (torej "retro" del), kjer se virusna RNA spremeni v DNA.

Kako okuži HIV

HIV se od HTLV razlikuje po tem, da je slednji deltaretrovirus. Medtem ko je za oba značilna reverzna transkripcija, se lentivirusi agresivno razmnožujejo, deltaretrovirusi pa se po ugotovljeni okužbi minimalno aktivno razmnožujejo.

Da bi HIV okužil druge celice v telesu, gre skozi sedemstopenjski življenjski cikel (ali replikacijo), zaradi česar gostiteljsko celico spremeni v tovarno, ki ustvarja HIV. Kaj se zgodi:

1. Vezava: Po iskanju in napadu celice CD4 se HIV pritrdi na molekule na površini celice CD4.
2. Fuzija: Ko so celice vezane skupaj, se virusna ovojnica HIV zlije s celično membrano CD4, kar HIV omogoči vstop v celico CD4.
3. Povratna transkripcija: Potem ko HIV pride v celico CD4, se HIV sprosti in nato uporabi encim reverzne transkriptaze za pretvorbo svoje RNA v DNA.
4. Integracija: Reverzna transkripcija daje virusu HIV možnost, da vstopi v jedro celice CD4, kjer ko enkrat v notranjosti sprosti še en encim, imenovan integraza, ki ga uporabi za vstavitev svoje virusne DNA v DNA gostiteljske celice.
5. Razmnoževanje: Zdaj, ko je HIV integriran v DNA gostiteljske CD4 celice, začne uporabljati stroje, ki so že znotraj celice CD4, za ustvarjanje dolgih verig beljakovin, ki so gradniki za več HIV.
6. Montaža: Zdaj se nova HIV RNA in HIV proteini, ki jih proizvaja gostiteljska CD4 celica, premaknejo na površino celice in tvorijo nezrel (neinfekcijski) HIV.
7. Budding: Ta nezreli HIV - ki ne more okužiti druge celice CD4 - nato sili iz gostiteljske CD4 celice. Tam sprosti še en encim HIV, imenovan proteaza, ki prekine dolge beljakovinske verige v nezrelem virusu. S tem ustvari zrel - in zdaj nalezljiv - virus, ki je zdaj pripravljen okužiti druge celice CD4.

Cilji za terapijo

Z razumevanjem zgoraj opisanih mehanizmov razmnoževanja lahko znanstveniki ciljajo in blokirajo določene faze življenjskega cikla virusa HIV.

Z motenjem njene sposobnosti razmnoževanja lahko populacijo virusa zatremo do nezaznavnih ravni, kar je cilj protiretrovirusnih zdravil za HIV.

Trenutno obstaja devet različnih razredov protiretrovirusnih zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje virusa HIV, razvrščenih po stopnji življenjskega cikla, ki ga blokirajo:

Zaviralec vstopa / pritrditve

Kaj počnejo: vežejo se na beljakovine na zunanji površini virusa HIV in preprečujejo vstop virusa HIV v celice CD4.

Zdravilo v tem razredu: Fostemsavir

Zaviralec po pritrditvi

Kaj počnejo: Blokirajo CD4 receptorje na površini nekaterih imunskih celic, ki jih HIV potrebuje za vstop v celice.

Zdravilo v tem razredu: Ibalizumab-uiyk

Inhibitor fuzije

Kaj počnejo: HIV preprečijo vstopu v celice CD4 imunskega sistema.

Zdravilo v tem razredu: Enfuvirtide

Antagonisti CCR5

Kaj počnejo: Blokirajo receptorje CCR5 na površini nekaterih imunskih celic, ki jih HIV potrebuje za vstop v celice.

Zdravilo v tem razredu: Maraviroc

Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI)

Kaj počnejo: Blokirajo reverzno transkriptazo, encim HIV mora narediti svoje kopije.

Zdravila v tem razredu: Abakavir, emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksil fumarat, zidovudin

Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI)

Kaj počnejo: Enzim HIV, ki ga mora narediti kopije, se veže in pozneje spremeni v reverzno transkriptazo.

Zdravila v tem razredu: Doravirin, efavirenz, etravirin, nevirapin, rilpivirin

Zaviralci proteaz (PI)

Kaj počnejo: Blokirajo HIV proteazo, encim HIV mora narediti svoje kopije.

Zdravila v tem razredu: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, sakvinavir, tipranavir

Inhibitor prenosa verige Integrase (INSTI)

Kaj počnejo: Blokirajo integrazo HIV, encim HIV mora narediti svoje kopije.

Zdravila v tem razredu: kabotegravir, dolutegravir, raltegravir

Farmakokinetični ojačevalci ("ojačevalci")

Kaj počnejo: Uporabljajo se pri zdravljenju virusa HIV za povečanje učinkovitosti zdravil proti virusu HIV, vključenih v režim HIV.

Zdravilo iz tega razreda: Cobicistat

Zakaj ni enega protiretrovirusnega zdravila, ki bi lahko storilo vse?

Zaradi velike genetske variabilnosti virusa HIV je potrebno kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, da se blokirajo različne faze življenjskega cikla in zagotovi trajna supresija. Do danes tega ne more storiti nobeno posamezno protiretrovirusno zdravilo.

Izzivi in ​​cilji

Lentivirusi se agresivno razmnožujejo - s časom podvojitve v času akutne okužbe 0,65 dni - toda ta postopek razmnoževanja je nagnjen k napakam. To pomeni visoko stopnjo mutacije, med katero se lahko v enem dnevu pri človeku razvije več različic virusa HIV.

Mnoge od teh različic niso izvedljive in ne morejo preživeti. Drugi so sposobni preživeti in predstavljajo izzive za zdravljenje in razvoj cepiv.

Odpornost na zdravila

Pomemben izziv za učinkovito zdravljenje virusa HIV je sposobnost mutacije in razmnoževanja, medtem ko oseba jemlje protiretrovirusna zdravila.

To se imenuje odpornost na zdravila proti virusu HIV (HIVDR) in lahko ogrozi učinkovitost sedanjih terapevtskih možnosti in cilj zmanjšanja incidence, umrljivosti in obolevnosti za virusom HIV.

HIV divjega tipa

Odpornost na zdravila proti virusu HIV se lahko razvije kot posledica nečesa, znanega kot HIV "divjega tipa", ki je prevladujoča varianta neobdelanega virusnega bazena, zahvaljujoč dejstvu, da lahko preživi, ​​ko druge različice ne morejo.

Virusna populacija se lahko začne premikati šele, ko oseba začne jemati protiretrovirusna zdravila.

Ker se nezdravljeni HIV tako hitro razmnožuje in pogosto vključuje mutacije, je možno, da nastane mutacija, ki lahko okuži gostiteljske celice in preživi - tudi če oseba jemlje protiretrovirusna zdravila.

Možno je tudi, da mutacija, odporna na zdravila, postane dominantna varianta in se razmnožuje. Poleg tega se lahko odpornost razvije zaradi slabega upoštevanja zdravljenja, kar vodi do večkratne odpornosti na zdravila in neuspešnega zdravljenja.

Včasih, ko so ljudje na novo okuženi s HIV, podedujejo odporni sev virusa od osebe, ki jih je okužila - nekaj, kar se imenuje prenesena odpornost. Možno je tudi, da nekdo, ki je na novo okužen, podeduje globoko odpornost na več zdravil na več vrst zdravil proti virusu HIV.

Novejša zdravljenja HIV ponujajo večjo zaščito pred mutacijami

Kjer lahko nekatera starejša zdravila za HIV, kot sta Viramune (nevirapin) in Sustiva (efavirenz), razvijejo odpornost na HIV z eno samo mutacijo, novejša zdravila zahtevajo številne mutacije, preden pride do okvare.

Razvoj cepiva

Ena najpomembnejših ovir za ustvarjanje široko učinkovitega cepiva proti virusu HIV je genska raznolikost in variabilnost samega virusa. Namesto da bi se raziskovalci lahko osredotočili na en sam sev virusa HIV, morajo upoštevati dejstvo, da se razmnožuje tako hitro.

Cikel replikacije HIV

Razmnoževalni cikel virusa HIV traja nekaj več kot 24 ur.

Čeprav je postopek razmnoževanja hiter, ni najbolj natančen - vsakič se ustvari veliko mutiranih kopij, ki se nato med prenosom virusa med seboj tvorijo nove vrste.

Na primer, v virusu HIV-1 (en sev virusa HIV) obstaja 13 ločenih podtipov in podtipov, ki so geografsko povezani, pri čemer se med podtipi spreminja od 15% do 20%, med podtipi pa do 35%.

To ni le izziv pri ustvarjanju cepiva, ampak tudi zato, ker so nekateri mutirani sevi odporni na ART, kar pomeni, da imajo nekateri ljudje bolj agresivne mutacije virusa.

Drug izziv pri razvoju cepiva je nekaj, kar imenujemo latentni rezervoarji, ki se vzpostavijo v najzgodnejši fazi okužbe s HIV in lahko virus učinkovito "skrijejo" pred imunskim odkrivanjem in učinki ART.

To pomeni, da se lahko, če se zdravljenje kdaj ustavi, ponovno aktivira latentno okužena celica, zaradi česar začne celica spet proizvajati HIV.

Medtem ko ART lahko zavira raven HIV, ne more odpraviti latentnih rezervoarjev za HIV - kar pomeni, da ART ne more pozdraviti okužbe s HIV.

Izzivi latentnih rezervoarjev za HIV

Dokler znanstveniki ne bodo mogli očistiti latentnih rezervoarjev za HIV, je malo verjetno, da bo katero koli cepivo ali terapevtski pristop virus popolnoma izkoreninilo.

Obstaja tudi izziv imunske izčrpanosti, ki jo povzroči dolgotrajna okužba s HIV. To je postopna izguba sposobnosti imunskega sistema, da prepozna virus in sproži ustrezen odziv.

Vsako vrsto cepiva proti HIV, zdravila proti AIDS-u ali drugega zdravljenja je treba ustvariti ob upoštevanju imunske izčrpanosti in poiskati načine, kako sčasoma odpraviti in izravnati zmanjševanje sposobnosti človekovega imunskega sistema.

Napredek pri raziskavah cepiva proti HIV

Vendar pa je pri raziskavah cepiv prišlo do napredka, vključno z eksperimentalno strategijo, imenovano "brcaj in ubij". Upati je, da lahko kombinacija sredstva za zaviranje zakasnitve s cepivom (ali drugimi sredstvi za sterilizacijo) uspe s kurativno, eksperimentalno strategijo, znano kot "brcaj in ubij" (alias "shock-and-kill").

V bistvu gre za dvostopenjski postopek:

1. Najprej se za ponovno aktiviranje latentnega virusa HIV, ki se skriva v imunskih celicah, uporabljajo zdravila, imenovana sredstva za reverzijo latenc (del "udarca" ali "šoka").
2. Potem ko se imunske celice ponovno aktivirajo, lahko imunski sistem telesa - ali zdravila proti HIV - ponovno aktivirajo celice in jih uničijo.

Žal samo sredstva za reverzijo latenc ne morejo zmanjšati velikosti virusnih rezervoarjev.

Poleg tega nekateri najbolj obetavni modeli cepiv do sedaj vključujejo široko nevtralizirajoča protitelesa (bNAbs) - redko vrsto protiteles, ki lahko ciljajo na večino različic virusa HIV.

BNAb so bili prvič odkriti pri več kontrolorjih HIV virusa - ljudeh, za katere se zdi, da lahko zavirajo razmnoževanje virusov brez ART in ne kažejo nobenih znakov napredovanja bolezni. Nekatera od teh specializiranih protiteles, na primer VRC01, lahko nevtralizirajo več kot 95% različic virusa HIV.

Trenutno raziskovalci cepiv skušajo spodbuditi proizvodnjo bNAbs.

Študija iz leta 2019, ki vključuje opice, kaže na obljube. Po enem posnetku cepiva proti virusu HIV je šest od 12 opic v preskusu razvilo protitelesa, ki so znatno upočasnila okužbo in jo - v dveh primerih - celo preprečila.

Ta pristop je še vedno v zgodnji fazi preskušanj na ljudeh, čeprav je bilo marca 2020 napovedano, da so znanstveniki prvič lahko oblikovali cepivo, ki je človeške celice spodbudilo k tvorbi bNAb.

To je opazen razvoj po letih preteklih študij, ki so bile do tega trenutka ogrožene zaradi pomanjkanja močnega ali specifičnega odziva bNAb.

Vektorji HIV v genski terapiji

Neaktivirani HIV se zdaj preučuje kot potencialni sistem za zdravljenje drugih bolezni - vključno z:

• Levkemija
• Huda kombinirana imunska pomanjkljivost (SCID)
• Metakromatska levkodistrofija

Z pretvorbo virusa HIV v neinfektivnega "vektorja" znanstveniki verjamejo, da lahko virus uporabijo za genetsko kodiranje celic, ki jih HIV prednostno okuži.

Beseda iz zelo dobrega

Z boljšim razumevanjem načina delovanja retrovirusov so znanstveniki lahko razvili nova zdravila.

Toda čeprav zdaj obstajajo možnosti zdravljenja, ki prej niso obstajale, se človekove najboljše možnosti za dolgo in zdravo življenje s HIV zmanjšajo na diagnozo čim prej z rednim testiranjem.

Zgodnja diagnoza pomeni zgodnejši dostop do zdravljenja, da ne omenjamo zmanjšanja bolezni, povezanih s HIV, in podaljšanja pričakovane življenjske dobe.