dlerick / Getty Images
Ko so bili prvič predstavljeni leta 2015, je nov razred zdravil proti holesterolu - zaviralci PCSK9 - ustvaril veliko zanimanja v tisku in celo v kardiološki skupnosti. Prvi zaviralci PCSK9, ki jih je odobrila FDA - Repatha (evolucumab) in Praluent (alirocumab) - so se izkazali kot izjemno učinkoviti pri zniževanju LDL holesterola ("slabega" holesterola) in mnogi strokovnjaki so bili optimistični, da se bodo ta zdravila izkazala za odlično alternativo za ljudi, ki so imeli težave z jemanjem statinov ali bi jih raje ne.
Od takrat (kot se to pogosto dogaja pri novih, zelo cenjenih zdravilih) so to začetno navdušenje blažile izkušnje in zdravniki so razvili bolj realna pričakovanja glede zaviralcev PCSK9.
Dve veliki klinični preskušanji sta zdaj pokazali dokončne koristi za zdravilo Repatha (evolokumab) in praluent (alirokumab) pri zmanjševanju večjih kardiovaskularnih dogodkov. Kot odgovor na pomisleke glede cen so proizvajalci zdravil znižali tudi cene teh zdravil in razširili programe popustov, zaradi česar so dostopnejši.
Kako delujejo zaviralci PCSK9?
Zaviralci PCSK9 so monoklonska protitelesa, ki se vežejo in zavirajo encim za uravnavanje holesterola, imenovan proprotein konvertaza subtilisin / keksin 9 "(PCSK9). Ta skupina zdravil z motenjem encima PCSK9 lahko močno zmanjša koncentracijo LDL holesterola v obtoku. Deluje kot to:
Na površini jetrnih celic so LDL receptorji, ki vežejo delce LDL v obtoku (ki vsebujejo LDL holesterol) in jih odstranijo iz krvi. Delci LDL in LDL receptorji se nato premaknejo v jetrne celice, kjer se delci LDL razbijejo. Nato se LDL receptorji vrnejo na površino jetrnih celic, kjer lahko "ujamejo" več LDL delcev.
PCSK9 je regulatorni protein, ki se veže tudi na LDL receptorje v jetrnih celicah. LDL receptorji, ki jih veže PCSK9, se ne reciklirajo nazaj na celično površino, temveč se razgradijo znotraj celice.
Zato PCSK9 omejuje sposobnost jeter za odstranjevanje LDL holesterola iz krvnega obtoka. Z zaviranjem PCSK9 ta nova zdravila učinkovito izboljšujejo sposobnost jeter za odstranjevanje LDL holesterola iz obtoka in znižujejo raven LDL v krvi.
Ko se terapiji z velikimi odmerki statinov doda zaviralec PCSK9, se koncentracija LDL holesterola rutinsko zniža pod 50 mg / dl in pogosto na 25 mg / dl ali manj.
Zaviralci PCSK9
Ko so v zgodnjih 2000-ih odkrili regulativni protein PCSK9, so znanstveniki takoj ugotovili, da mora zaviranje tega proteina znatno zmanjšati raven LDL holesterola. Podjetja za zdravila so takoj začela tekmovati za razvoj zaviralcev PCSK9.
Impresivno je, da so ta usmerjena prizadevanja tako hitro pripeljala do razvoja in odobritve učinkovitih zaviralcev PCSK9. Obe razpoložljivi zdravili - Repatha, ki jo je razvil Amgen, in Praluent, ki sta jo razvila Sanofi in Regeneron, sta monoklonski protitelesi. Prednost monoklonskega protitelesa je, da je zasnovano tako, da vpliva le na ciljni protein (v tem primeru PCSK9) in teoretično vsaj nikjer drugje.
Obe razpoložljivi zdravili je treba dajati s subkutano injekcijo (na primer z insulinsko terapijo) in jih dajati enkrat ali dvakrat na mesec.
Klinična preskušanja z zaviralci PCSK9
Zgodnja klinična preskušanja so bila opravljena z evolukumabom (preskušanja OSLER) in alirokumabom (preskušanja ODYSSEY), namenjena oceni varnosti in prenašanja teh novih zdravil.
V teh preskušanjih je več kot 4.500 bolnikov, katerih ravni holesterola je bilo težko zdraviti, prejelo eno ali drugo od teh zdravil. Bolniki so bili randomizirani, da so prejemali bodisi zaviralec PCSK9 skupaj s statinom ali samo statinsko zdravilo. Upoštevajte, danoben bolnik ni bil zdravljen samo z zaviralcem PCSK9. Vsi udeleženci študije so prejeli statine.
Rezultati v vseh teh preskušanjih so bili podobni - LDL holesterol se je pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec PCSK9, zmanjšal za približno 60% v primerjavi s kontrolnimi skupinami, zdravljenimi samo s statinom. Ta zgodnja preskušanja niso bila posebej zasnovana za merjenje izboljšav srčno-žilnih izidov, vendar so se zdeli obetavni opaženi rezultati pri ljudeh, randomiziranih na prejem inhibitorja PCSK9.
Konec leta 2016 je študija GLAGOV pokazala, da so pri 968 ljudeh s koronarno arterijsko boleznijo (CAD), ki so bili randomizirani na zdravljenje bodisi z evolokumabom in statinom bodisi samo s statinom, tisti, ki so prejemali evolokumab (v povprečju) zmanjšali količino za 1% njihovih aterosklerotičnih plakov - dokaj ugoden izid.
Prvo večje preskušanje, zasnovano za oceno kliničnih izidov na zaviralcu PCSK9, preskušanje FOURIER, je bilo objavljeno v začetku leta 2017. V tej veliki študiji je sodelovalo več kot 27.000 ljudi s CAD in jih znova randomiziralo, da so prejemali evolokumab in statin samo proti statinu. Po povprečnem času spremljanja 22 mesecev so se klinični izidi v skupini z evolokumabom s statističnega stališča bistveno izboljšali, čeprav le v skromnem obsegu. Natančneje, tveganje za srčni napad se je zmanjšalo za 1,5%, tveganje za invazivno medicinsko terapijo tudi za 1,5% in tveganje za možgansko kap za 0,4%. Incidenca smrti se ni bistveno zmanjšala. Čeprav se bo obseg kliničnih koristi z daljšim časom spremljanja izboljšal, bo dokumentiranje zagotovo trajalo še nekaj let.
Novembra 2018 so bili objavljeni rezultati preskusov ODYSSEY-OUTCOMES za alirokumab: raziskovalci so na koncu ugotovili, da je bilo tveganje za ponavljajoče se kardiovaskularne dogodke med tistimi, ki so prejemali alirokumab, manjše kot med tistimi, ki so prejemali placebo.
Neželeni učinki z zaviralci PCSK9
V kliničnih študijah z zaviralci PCSK9 je imela večina bolnikov vsaj nekatere neželene učinke - predvsem kožne reakcije na mestu injiciranja, neželeni učinki pa so vključevali tudi bolečine v mišicah (podobno kot mišični neželeni učinki statinov) in nevrokognitivne težave (zlasti amnezija). in okvare spomina). V začetnih študijah so ta zadnji neželeni učinek opazili pri približno 1 odstotku bolnikov, randomiziranih na zaviralec PCSK9.
Incidenca kognitivnih težav, čeprav nizka, je sprožila nekaj opozorilnih zastav. V podštudiji preskušanja FOURIER ni bilo bistvenih razlik v kognitivnih funkcijah med ljudmi, ki so prejemali evolokumab in statin, v primerjavi z ljudmi, ki so prejemali samo statin. Vendar ostaja vprašanje, ali lahko dolgotrajno zniževanje ravni holesterola na zelo nizke ravni poveča tveganje za upad kognitivnih sposobnosti, ne glede na to, katera zdravila se za to uporabljajo. Ponovno je potrebno dolgoročno spremljanje, da bi bolje rešili to pomembno vprašanje.
Zaviralci PCSK9 v perspektivi
Zaviralci PCSK9 se lahko resnično izkažejo za velik napredek pri zdravljenju holesterola in zmanjšanju kardiovaskularnega tveganja. Kljub vsemu navdušenju, ki so ga izrazili številni kardiologi, pa bi morali stvari za zdaj imeti v ustrezni perspektivi.
Prvič, čeprav se zdi, da so se kardiovaskularni izidi s temi novimi zdravili bistveno izboljšali (v sorazmerno kratkoročnih študijah), obseg dosedanjega izboljšanja ni zelo velik. Dolgoročno spremljanje bo potrebno, da bomo resnično ugotovili, koliko koristi imajo ta zdravila - in zlasti, ali bodo sčasoma prinesli dolgoročno korist za umrljivost.
Drugič, zaviralci PCSK9 so tako kot vsa sodobna "oblikovalska zdravila" (zdravila, prilagojena določenemu molekularnemu cilju) še vedno dragi. Njihova uporaba bo vsaj v začetnih letih skoraj zagotovo omejena na ljudi z zelo visokim tveganjem in katerih tveganja s statini ni mogoče bistveno zmanjšati - na primer ljudi z družinsko hiperholesterolemijo.
Tretjič, medtem ko se o teh zdravilih govori kot o nadomestku zdravljenja s statini, moramo pozorno opozoriti, da so jih dosedanja klinična preskušanja uporabljalapolegstatini, in ne namesto statinov. Pravzaprav nimamo kliničnih podatkov, ki bi nam povedali, ali se lahko izkažejo za izvedljive nadomestke statinov.
Četrtič, čeprav se varnostni profil zdravil PCSK9 zaenkrat zdi obetaven, ostajajo odprta vprašanja; zlasti glede tega, ali se lahko dolgotrajno povišanje holesterola na ultra nizke ravni izkaže za vsaj delno kontraproduktivno, zlasti kar zadeva kognitivne funkcije.
Beseda iz zelo dobrega
Zaviralci PCSK9 so nov razred zdravil za zniževanje holesterola, ki so zelo učinkoviti pri zniževanju holesterola, vsaj če so v kombinaciji s statinom. Izkazali so se kot zelo koristni pri ljudeh s težko zdravljivim holesterolom, z najnovejšimi kliničnimi preskušanji pa ni več negotovosti glede tega, kako dobro in koliko izboljšajo klinične rezultate.
