Nevarnost prirojenih napak zaradi zdravil proti virusu HIV

Že dolgo obstaja zaskrbljenost, da imajo ženske z virusom HIV, ki med nosečnostjo jemljejo nekatera protiretrovirusna zdravila, večje tveganje za prirojene okvare. Raziskave so pogosto nasprotujoče si in pomisleki glede možnih tveganj lahko včasih pokvarijo naše dojemanje o dejanski varnosti zdravila.

Ozadje

Protiretrovirusno zdravilo Sustiva (efavirenz) je že dolgo zaskrbljujoče, saj prejšnje smernice za zdravljenje odsvetujejo njegovo uporabo vsaj v prvem trimesečju zaradi možnega tveganja za teratogenost (prirojene okvare).

Priporočila so se od takrat spremenila in zdaj dovoljujejo uporabo zdravila Sustiva, čeprav kot alternativo prednostnim zdravilom, kot so Descovy (emtricitabin + tenofovir AF), Prezista (darunavir) in Isentress (raltegravir).

Enaki alarmi so bili sproženi v letih 2018 in 2019 glede zdravila Tivicay (dolutegravir), protiretrovirusnega zdravila, za katerega se domneva, da je povezano z 11 primeri okvar nevralne cevi v Ruandi in Bocvani.

Kot odgovor na ta zgodnja poročila je ameriško ministrstvo za zdravje in socialne storitve (DHHS) Tivicay preusmerilo v "alternativni status", odločitev, ki je bila od takrat preklicana. Februarja 2021 je bil Tivicay po obsežni preiskavi spet deležen "prednostnega statusa" za ljudi, ki so poskušali zanositi.

Ta opozorila so marsikoga zmedla, ali ta protiretrovirusna zdravila resnično ogrožajo nerojenega otroka in, če, koliko?

Sustiva

Pri oceni dejanskega tveganja za prirojene okvare, povezane z antiretrovirusnimi zdravili, je večina sedanjih dokazov pridobljena iz študij na živalih in protiretrovirusnih evidenc nosečnosti.

V večini primerov so bile za sprožitev alarma odgovorne študije na živalih, zaradi katerih so DHHS in drugi sprejeli proaktivne ukrepe za preiskavo trditev (včasih skozi leta) in do takrat "zavirali" zdravilo.

Tako je bilo z Sustivo.

Študije na živalih

Zaskrbljenost glede teratogenosti, ki jo povzroča Sustiva, se je prvič pojavila leta 1998, ko so trije od 20 opic cynomolgus, ki so bili izpostavljeni zdravilu, imeli dojenčke z razcepom neba in okvarami nevralne cevi. Ugotovitve, ki zadevajo to, so bile, da je bila relativna koncentracija zdravil le 1,3-krat višja od tiste, ki se uporablja pri ljudeh.

Druge študije so poročale, da so podgane, izpostavljene Sustivi, doživele plodno resorpcijo, pojav, pri katerem so preostali bratje in sestre reabsorbirali plodove, ki so umrli med nosečnostjo.

Kljub veljavnosti teh študij na splošno ugotovitve niso bile skladne, nekatere preiskave pa niso pokazale povezave med Sustivo in prirojenimi napakami pri miših in kuncih.

Epidemiološke raziskave

Kakor koli presenetljive so bile ugotovitve, enako so opazili tudi pri ljudeh. Čeprav je zgodnji pregled registra protiretrovirusne nosečnosti (APR) odkril prirojene okvare pri 27 od 1142 otrok, ki so bili v prvem trimesečju izpostavljeni zdravilu Sustiva, je nizka incidenca okvar nevralne cevi - prevladujoče vrste so opažene v študijah na živalih - dvomila, zdravilo dejansko predstavlja tveganje za človeške plodove.

Po podatkih APR od leta 1989 do 2020 se stopnja prirojenih napak pri otrocih, ki so bili med nosečnostjo izpostavljeni zdravilu Sustiva, ni nič drugačna kot pri otrocih v splošni populaciji ZDA.

Kasnejša analiza v državah z nizkim do srednje dohodkom je pokazala podobne rezultate, pri čemer je bilo med 2.026 otroki, ki so bili med nosečnostjo izpostavljeni Sustivi, zabeleženih 44 prirojenih napak.

Podobne raziskave iz Francije so ugotovitve prelomile s samo 372 prirojenimi napakami od 13.124 živorojenih, od katerih nobena ni vključevala napak nevralne cevi, opaženih pri živalih.

Kljub temu ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) še naprej svetuje ženskam, naj se med jemanjem zdravila Sustiva izogibajo nosečnosti, zdravnikom pa naj se v prvem trimesečju izogibajo.

Tivicay

Za razliko od Sustive so večino pomislekov v zvezi s Tivicayjem in tveganjem za prirojene okvare sprožili posamezni primeri teratogenosti v Afriki.

V Bocvani so se oglasili alarmni zvonovi, ko je študija iz leta 2019, ki so jo financirali nacionalni inštituti, pokazala, da je bila stopnja okvar nevralne cevi večja pri ženskah, ki so jemale zdravilo Tivicay, v primerjavi s katerim koli drugim protiretrovirusnim zdravilom (0,3% do 0,1%).

Ko pa se je obseg preiskave razširil, je ista skupina raziskovalcev ugotovila, da ima 0,19% otrok, ki so bili med nosečnostjo izpostavljeni zdravilu Tivicay, okvare nevralne cevi v primerjavi z 0,2% pri vseh drugih protiretrovirusnih zdravilih - statistično nepomembna razlika.

Domnevalo se je, da primarni dejavnik pogostnosti okvar nevralne cevi med to populacijo afriških otrok niso protiretrovirusna zdravila, temveč razširjeno pomanjkanje folata.

V ZDA in drugih razvitih državah se priporoča dodajanje folata, da se zmanjša tveganje za okvare nevralne cevi, kot sta spina bifida in anencefalija. Enako primanjkuje v afriških državah, kot je Bocvana.

Na podlagi posodobljenih podatkov iz APR (v katerem se stopnja prirojenih napak zaradi prenatalne izpostavljenosti zdravilu Tivicay ni razlikovala od splošne populacije), je DHHS ponovno vzpostavil zdravilo Tivicay kot prednostno sredstvo med nosečnostjo, skupaj s petimi drugimi zdravili.

Druga protiretrovirusna zdravila

Leta 2014 so raziskovalci iz francoske skupine Perinatal Cohort objavili študijo, ki je preučevala število prirojenih napak pri otrocih, ki so bili med nosečnostjo izpostavljeni različnim protiretrovirusnim zdravilom. V multinacionalni študiji je sodelovalo 13.124 otrok, rojenih ženskam s HIV od leta 1986.

Medtem ko je bilo povečanje števila prirojenih napak povezano z nekaterimi protiretrovirusnimi zdravili, kot je Crixivan (indinavir) - zdravilo, ki se v ZDA ne uporablja več, - stopnja še vedno ni bila drugačna kot pri splošni populaciji. Poleg tega ni bil ugotovljen noben poseben vzorec vrste ali resnosti prirojenih napak.

To ne pomeni, da zdravila ne predstavljajo nobenega tveganja. Francoski raziskovalci so ugotovili dvakratno povečanje srčnih napak pri dojenčkih, izpostavljenih zidovudinu (AZT). Pri večini gre za okvaro prekata, ki je pogosta prirojena napaka, pri kateri se med obema spodnjima komorama srca razvije luknja.

Raziskave s Harvardske šole za javno zdravje, objavljene leta 2014, so potrdile številne francoske ugotovitve. Vendar med 2.580 otroki, ki so bili v prvem trimesečju izpostavljeni protiretrovirusnim zdravilom, nobena skupina zdravil ni bila povezana s povečanim tveganjem za prirojene okvare v primerjavi s tistim, ki so ga opazili v splošni javnosti.

Raziskovalci s Harvarda so ugotovili povečano tveganje za kožne in mišično-skeletne motnje pri otrocih, ki so bili v prvem trimesečju izpostavljeni zdravilu Reyataz (atazanavir), ki ga spodbuja ritonavir. Čeprav so bile priporočene nadaljnje raziskave, so znanstveniki še vedno ugotovili, da je splošno tveganje majhno.

Beseda iz zelo dobrega

Če ste noseči ali nameravate zanositi, je pomembno, da se pogovorite s svojim zdravnikom o koristih in tveganjih katerega koli protiretrovirusnega zdravila, da se odločite premišljeno.

To je še posebej pomembno, ker je bilo od leta 2018 odobrenih množica novih zdravil, med njimi Biktarvy (biktegravir + emtricitabin + tenofovir AF), Cabenuva (kabotegravir + rilpivirin za injiciranje), Pifeltro (doravirin), Rukobia (fostemsavir) in Trogarzo (ibalizumab -uiyk). Za te učinkovine ostaja premalo podatkov za oceno njihove varnosti med nosečnostjo.

Pomembno je omeniti, da dojenje jenepriporočljivo za katero koli mater s HIV, ne glede na protiretrovirusno zdravljenje. Glede na razpoložljivost zelo hranljivih otroških formul zdravstveni organi v ZDA svetujejo dojenju, da še dodatno zmanjša tveganje za prenos virusa HIV z mater na otroke.