BRCA2 genske mutacije in tveganje za nastanek raka pri moških in ženskah

Mnogi ljudje se zavedajo, da so mutacije genov BRCA2 povezane s povečanim tveganjem za nastanek raka dojke, vendar so te mutacije povezane tudi z rakom jajčnikov, rakom trebušne slinavke, rakom prostate, pljučnim rakom in levkemijo. Medtem ko so mutacije BRCA2 pogosto povezane z mutacijami BRCA1, obstaja veliko pomembnih razlik. Mutaciji povzročata različna tveganja za raka dojk in jajčnikov, povezani pa sta tudi z različnimi vrstami raka v drugih delih telesa, vključno z rakom trebušne slinavke.

Razumevanje razlik v teh mutacijah je pomembno tudi pri razumevanju vaše družinske zgodovine. Vaš zdravnik bo morda bolj zaskrbljen, če imate enega bližnjega sorodnika, ki je imel raka dojke, in tistega, ki je imel raka trebušne slinavke, kot če bi imel dva z rakom dojke. Rak trebušne slinavke je manj pogost kot rak dojke in kadar se pojavi v povezavi z rakom dojke, dvigne zastavico, ki nakazuje, da je morda prisotna mutacija BRCA1 ali BRCA2.

Poglejmo, kako natančno mutacija BRCA2 lahko poveča tveganje za nastanek raka, karcinome, povezane s to mutacijo, ki jih je treba preizkusiti, in razpoložljive možnosti za zmanjšanje tveganja za raka ali vsaj čim prejšnje odkrivanje teh vrst raka.

Definicija

Hitri pregled genetike lahko olajša razumevanje mutacij BRCA. Naša DNK je sestavljena iz 46 kromosomov, 23 od naših očetov in 23 od naših mater. Geni so odseki DNK, ki jih najdemo v kromosomih in kodirajo posebne funkcije. So kot načrt, ki ga telo uporablja za izdelavo beljakovin. Te beljakovine imajo nato širok nabor funkcij, od hemoglobina v krvi, ki veže kisik, da vas zaščiti pred rakom.

Mutacije so področja poškodovanih genov. Ko je gen ali načrt poškodovan, lahko nastane nenormalna beljakovina, ki ne deluje kot običajna beljakovina. Obstaja veliko različnih vrst mutacij BRCA. "Koda" v genih je zajeta. vrste črk (znanih kot osnove). Serije teh črk sporočajo telesu, naj vnese različne aminokisline, da tvori beljakovine. Nenavadno se baza izbriše (mutacije izbrisov), včasih se doda ena, včasih pa se več baz preuredi.

Kako je vzrok za raka

Gen BRCA je specifičen gen, imenovan tumor supresorski gen, ki ima načrt za beljakovine, ki nas pomagajo zaščititi pred razvojem raka.

Poškodbe (mutacije in druge genske spremembe) se v DNK naših celic pojavijo vsak dan. Večinoma beljakovine (na primer tiste, ki so kodirane v BRCA genih za zaviranje tumorjev) popravijo škodo ali odpravijo nenormalno celico, preden lahko preide v proces raka. Pri mutacijah BRCA2 pa je ta protein nenormalen, zato se ta posebna vrsta popravila ne pojavi (proteini BRCA popravijo dvojne verige DNA).

Razširjenost

Mutacija BRCA je razmeroma redka. Mutacije BRCA1 najdemo pri približno 0,2% populacije ali pri 1 od 500 ljudi.

Mutacije BRCA2 so nekoliko pogostejše od mutacij BRCA1 in jih najdemo pri 0,45% populacije ali 1 od 222 ljudi.

Mutacije BRCA1 so pogostejše pri mutacijah aškenazijske judovske dediščine, medtem ko so mutacije BRCA2 bolj spremenljive.

Koga je treba preizkusiti?

Trenutno ni priporočljivo, da se testiranje BRCA2 izvaja za splošno populacijo. Namesto tega bodo tisti, ki imajo osebno ali družinsko anamnezo raka, morda želeli razmisliti o testiranju, če ugotovljeni vzorec in vrste raka kažejo, da je morda prisotna mutacija. Ljudje, ki bi morda želeli razmisliti o testiranju BRCA, vključujejo:

• Ljudje, pri katerih je bil rak dojke diagnosticiran v mladosti (na primer manj kot 50 let) ali trojno negativni rak dojke, diagnosticiran pred 60. letom starosti
• Ljudje, pri katerih je bil diagnosticiran rak jajčnikov
• Ljudje, pri katerih je bil rak dojke diagnosticiran v kateri koli starosti, vendar imajo sorodnike, ki so imeli raka dojke v mladosti, raka jajčnikov ali raka trebušne slinavke
• Ljudje, ki imajo sorodnika, ki je imel moškega raka dojke
• Ljudje, ki imajo sorodnika z rakom jajčnikov
• Ljudje, ki imajo dva ali več sorodnikov, ki so v mladosti imeli raka dojke
• Ljudje judovske dediščine Aškenazi, ki so v kateri koli starosti zboleli za rakom dojk, jajčnikov ali trebušne slinavke
• Ljudje, ki imajo sorodnika, ki mu je bila diagnosticirana mutacija BRCA

Pomembno je omeniti, da obstajajo številne mutacije genov, ki niso BRCA, ki povečujejo tveganje za nastanek raka dojke (mutacije BRCA so odgovorne le za 9% do 29% dednega raka dojk), zato bi bilo morda treba razmisliti o testiranju mnogih od teh mutacij prav tako.

Rak, ki ga povzroča mutacija

Mutacija BRCA2 se razlikuje od mutacij BRCA1 (kar je imela Angelina Jolie in se o njej pogosteje govori) in povečuje tveganje za več različnih vrst raka. Trenutno pa naše znanje še vedno narašča in to se lahko sčasoma spremeni. Raki, ki so pogostejši pri ljudeh z mutacijami BRCA2, vključujejo:

• Rak dojke: Rak dojke zaradi mutacije BRCA predstavlja 20% do 25% dednega raka dojke. Ženske, ki imajo mutacijo BRCA2, imajo do 70. leta 45% možnosti za razvoj raka dojke (nekoliko nižje kot pri mutaciji BRCA1). Moški z mutacijo BRCA1 imajo tudi 1% tveganje za raka dojke in 6% tveganje za mutacijo BRCA2. Ženske in moški z mutacijo BRCA prav tako navadno razvijejo rak dojke v mlajših letih.
• Rak jajčnikov: Ženske z mutacijo BRCA2 imajo od 70% do 17% možnosti za razvoj raka na jajčnikih do 70. leta (prav tako nekoliko nižje kot pri mutaciji BRCA1). Ženske z mutacijo BRCA2 običajno razvijejo rak jajčnikov v mlajših letih kot ženske brez mutacije.
• Rak prostate: Moški z mutacijama BRCA1 in BRCA2 imajo 4,5 do 8,3-krat večjo verjetnost, da bodo razvili rak prostate. Pri tistih z mutacijami BRCA2 (za razliko od BRCA1) se pogosto razvije agresiven rak prostate in 5-letna stopnja preživetja je približno 50% (v primerjavi z 99% 5-letno stopnjo preživetja v splošni populaciji).
• Rak trebušne slinavke: Povečano je tudi tveganje za nastanek raka trebušne slinavke. Za tiste, ki razvijejo rak trebušne slinavke, je en pregled ugotovil, da je bilo preživetje tistih z mutacijami BRCA2 nižje kot pri tistih, ki so razvili sporadični rak trebušne slinavke, tistim z mutacijami pa je bilo s kemoterapijo veliko boljše kot pri mutacijah.
• Pljučni rak: Trenutno nimamo veliko raziskav o vplivu mutacije BRCA2 na tveganje za pljučni rak. V eni študiji so ženske, ki so kadile in imale mutacijo BRCA2, dvakrat bolj verjetno razvile pljučni rak kot njihovi mutacijsko negativni kolegi.
• Levkemija: Zdi se, da ljudje z mutacijami BRCA1 nimajo večjega tveganja za levkemijo. Zdi se, da je tveganje povečano pri ženskah z mutacijami BRCA2, ki so bile na kemoterapiji zaradi raka dojke.

V nasprotju s povečanim tveganjem za nastanek raka debelega črevesa pri nekaterih ljudeh z mutacijami BRCA1 ena študija ni odkrila nobenega povečanega tveganja pri tistih z mutacijami BRCA2, ki presega tveganje splošne populacije. Druge študije podpirajo to ugotovitev. Smernice za presejanje priporočajo, da imajo vsi ljudje presejalno kolonoskopijo (ali primerljivo testiranje) pri starosti 50 let.

Ljudje, ki podedujejo dve kopiji mutiranega gena BRCA2, poleg zgoraj omenjenega raka, pogosteje razvijejo solidne tumorje v otroštvu in akutno mieloično levkemijo.

Zmanjšanje tveganja smrti

Obstajata dva različna pristopa upravljanja za ljudi z mutacijami BRCA2, ki sta namenjena zmanjšanju možnosti, da bo oseba umrla zaradi enega od tveganih vrst raka:

• Zgodnje odkrivanje: zgodnje odkrivanje je postopek poskušanja iskanja raka, ki je nastal v najzgodnejši možni fazi. Pri mnogih vrstah raka vemo, da je preživetje večje, če ga odkrijemo v zgodnji fazi (na primer 1. ali 2. stopnja), kot če ga odkrijemo pozneje (na primer 4. stopnja). Cilj zgodnjega odkrivanja je najti raka, preden bi sicer povzročil simptome, ki bi privedli do njegovega odkritja. V teh zgodnjih fazah nimamo metod za odkrivanje vseh vrst raka, testi, ki jih imamo, pa niso popolni. Na primer, kljub običajni mamografiji nekaterim ženskam kmalu zatem diagnosticirajo rak dojke.
• Zmanjševanje tveganja: Strategije za zmanjševanje tveganja si prizadevajo najprej zmanjšati tveganje za razvoj raka. Namenjeni so preprečevanju pojava raka. Metode zmanjšanja lahko vključujejo kirurški poseg ali zdravila (kemoprevencija).

Večina pristopov k genetski nagnjenosti k raku vključuje presejanje ali zmanjšanje tveganja, vendar obstaja en test, ki lahko naredi oboje. Kolonoskopijo lahko uporabimo za odkrivanje raka debelega črevesa v najzgodnejših fazah. Uporablja se lahko tudi za zmanjšanje tveganja, da oseba zboli za rakom, če se odkrije in odstrani predrakavi polip, preden postane maligni.

Pregled in zdravljenje

Za vse vrste raka, povezane z mutacijami BRCA2, nimamo možnosti presejanja ali zdravljenja. Prav tako je zgodaj v postopku določanja, katere presejalne metode in načini zdravljenja so najboljši, zato je pomembno, da imamo zdravnika, ki ima izkušnje z oskrbo nosilcev mutacije BRCA. Poglejmo možnosti glede na vrsto raka.

Rak na dojki

• Presejanje za ženske: odvisno od vaše mutacije in družinske anamneze se presejanje običajno začne v starosti, ki je veliko mlajša kot pri ljudeh brez mutacije. Presejalni testi lahko vključujejo mamografijo, MRI dojk in ultrazvok. Mamografija je pri mlajših ženskah manj natančna zaradi gostote dojk, MRI pa se običajno opravi poleg mamografije.
• Presejanje za moške: Ker je rak dojke pri moških redek in so mutacije BRCA povezane z manj primeri raka dojk, rutinsko presejanje ni priporočljivo. Za moške, ki so imeli raka dojke, smernice Ameriškega združenja za klinično onkologijo iz leta 2020 navajajo, da jim je treba kot presejalno orodje ponuditi letno mamografijo na prizadetih dojkah (ne MRI dojk kot pri ženskah).
• Kemoprevencija: zdravila, znana kot selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev (SERMS), lahko zmanjšajo tveganje za razvoj raka dojke do 50%. Razpoložljiva zdravila vključujejo tamoksifen in Evista (raloksifen).
• Operacija: Dvostranska mastektomija močno zmanjša tveganje za razvoj raka dojke. Čas operacije pa je odvisen od številnih dejavnikov, vključno z ženskimi reproduktivnimi načrti in željo po dojenju.

Rak jajčnikov

• Presejanje: Trenutno nimamo zadovoljive presejalne metode za rak jajčnikov. Zdravniki lahko razmislijo o testih, kot so transvaginalni ultrazvok, klinični pregledi in CA-125, vendar še ne vemo, ali tak presejanje izboljša preživetje.
• Kemoprevencija: Uporaba kontracepcijskih tablet lahko pri dolgotrajnejši uporabi zmanjša do 50% tveganje za nastanek raka na jajčnikih.
• Kirurgija: Odstranitev jajčnikov in jajcevodov (salpingo-ooforektomija) lahko zmanjša tveganje za nastanek raka na jajčnikih. Tako kot pri raku dojke po mastektomiji tudi pri nekaterih ženskah rak na jajčnikih še vedno zboli, vendar je veliko manj pogost.

Rak na prostati

• Trenutno presejanje raka prostate je prežeto s kontroverzami, vključno s tistimi, ki obkrožajo testiranje PSA. Za tiste, ki imajo mutacijo BRCA2, je pomembno, da sodelujejo z urologom, ki pozna bolj agresivno bolezen pri moških s temi mutacijami. Trenutnih smernic za splošno populacijo se ne sme upoštevati pri moških, ki imajo mutacije BRCA2. Ameriško združenje za klinično onkologijo predlaga letni PSA in digitalni izpit, ki se začne pri 40 letih.

Rak trebušne slinavke

• Nimamo jasnih smernic za presejanje raka trebušne slinavke, čeprav študije kažejo, da je pri ustreznih bolnikih (starejših od 50 in morda 60 let) presejanje lahko koristno

Beseda iz Verywella

Ljudje, ki imajo mutacijo BRCA, imajo večje tveganje za razvoj več vrst raka, vendar če imate eno od teh mutacij, še ne pomeni,voljazboli za rakom. Trenutno je gensko testiranje gena BRCA priporočljivo samo za tiste, ki imajo osebno ali družinsko anamnezo, ki kažejo, da je morda prisotna mutacija.