Ko večina ljudi govori o zdravilu za HIV, si na splošno predstavljajo zdravilo ali cepivo, ki bi odstranilo vse sledi virusa iz telesa (imenovano sterilizirajoče zdravilo). Ker pa znanstveniki bolje razumejo, kako se HIV infiltrira v tkiva in celice, se sterilizacijsko zdravljenje ne šteje le za težje dosegljivo, temveč je za nekatere zelo malo verjetno - vsaj v bližnji prihodnosti.
V odgovor je bila večina sedanjih raziskav osredotočena na funkcionalno zdravljenje virusa HIV. Namesto da bi virus izkoreninili, bi si funkcionalno zdravilo prizadevalo zatirati virusno aktivnost do ravni, ki telesu ne more povzročiti škode, in to brez stalne uporabe zdravil.
Ian Cuming / Getty ImagesFunkcionalno zdravilo je v osnovi namenjeno ponovitvi mehanizmov, ki elitnim nadzornikom - ljudem z virusom HIV, ki nimajo napredovanja bolezni - preprečujejo razvoj simptomatske bolezni.
Večina znanstvenikov verjame, da bo funkcionalno zdravljenje zahtevalo večstranski pristop, da ne samo izvlečemo virus iz tkiv in celic, kjer je vgrajen, temveč tudi spodbuditi imunski sistem, da se bolje bori in nadzoruje okužbo.
Funkcionalno zdravilo virusa ne bi izkoreninilo, temveč telesu omogočilo, da prepreči širjenje virusa HIV brez potrebe po nadaljnjem zdravljenju.
Cilji in izzivi
Ni soglasja o tem, kako bi lahko funkcijsko zdravilo delovalo, v znanosti pa je treba zapolniti ogromne vrzeli, preden ga lahko v celoti uresničimo. Glede na to obstaja več pristopov, ki jih znanstveniki aktivno izvajajo, pa tudi ključnih izzivov, ki jih morajo še premagati.
Imunološki nadzor
Elitni nadzorniki, znani tudi kot dolgoročni nenapetostni, predstavljajo manj kot 1% ljudi, ki živijo s HIV. Imajo vgrajene imunske mehanizme, ki uspejo obdržati virus pod nadzorom brez protiretrovirusnih zdravil.Nekateri v resnici živijo z virusom že več kot 30 let brez znakov napredovanja bolezni.
K temu učinku prispeva veliko mehanizmov, toda tisti, ki je še posebej zanimiv, vključuje edinstveno telo beljakovin, imenovano široko nevtralizirajoča protitelesa (bNaB). To je redka vrsta protiteles, ki lahko nevtralizira množico različic virusa HIV, ki obstajajo znotraj ene virusne populacije.
Med preiskovanimi protitelesi so VRC01, VRC02 in VRC03, ki so bila že v začetku leta 2010 identificirana pri več elitnih kontrolorjih in so sama dokazala, da nevtralizirajo več kot 90% različic virusa HIV.
Medtem ko znanstveniki raziskujejo načine, kako spodbuditi imunski sistem, da proizvaja te in druge bNaB, rezultati doslej niso uspeli. Pri neelitnih napredovalcih je vsak poskus stimuliranja posamezne bNaB praviloma protisloven, v katerem bo imunski sistem "ponovno zagnal" proizvodnjo protiteles, da bi obnovil homeostazo (vzpostavljeno stanje ravnovesja).
Dokler ta ovira ne bo premagana, bodo znanstveniki težko posnemali naravno obrambo, ki jo imajo elitni nadzorniki.
Virusni rezervoarji
Nekateri znanstveniki sicer menijo, da je mogoče funkcionalno ozdravitev doseči le z zatiranjem virusov v obtoku, drugi pa ostajajo dvomljivi. To je zato, ker se HIV kmalu po okužbi hitro vgradi v celice in tkiva po telesu, imenovane virusni rezervoarji. Tam ostane v latentnem stanju, skrit pred imunskim zaznavanjem.
Če oseba, ki je na protiretrovirusni terapiji, nenadoma preneha z zdravljenjem, se lahko ti rezervoarji nenadoma aktivirajo in sprostijo nove viruse v obtok, kar povzroči virusni odboj.
Ker se virus v celicah in tkivih skriva kot provirus, ki se tiho razmnožuje v tandemu z gostiteljico, jih bNaB ne morejo aktivno usmerjati za nevtralizacijo. Šele ko se izpustijo iz teh rezervoarjev, lahko delujejo bNaB (ali kakšen drug agent).
Številni znanstveniki trdijo, da je potrebna neka oblika strategije "kick-kill" (ali "šok-ubiti"), da se funkcionalno zdravi. To je strategija, pri kateri se zdravila za odpravo zakasnitve uporabljajo za čiščenje rezervoarjev, nato pa drugo sredstvo (ali sredstva) zagotavlja virusni nadzor in preprečuje nastanek novih rezervoarjev.
Znanstveniki vedo, da je mogoče rezervoarje očistiti na podlagi primera berlinskega pacienta, v katerem je Američan, ki živi v Nemčiji, po poskusni presaditvi izvornih celic popolnoma virusno očistil. Kljub temu se postopek šteje za preveč tveganega, da bi bil izvedljiva možnost.
Številna zdravila so se obljubila pri aktiviranju virusnih rezervoarjev, vključno z zaviralci histonske deacetilaze (HDAC), ki se uporabljajo za zdravljenje nekaterih vrst raka. Čeprav je bil odziv do danes minimalen, upajo, da bodo te kombinacije zdravil odobrile te zgodnje rezultate.
Imunska izčrpanost
Drug mehanizem, ki ga morajo znanstveniki premagati, je imunska izčrpanost. To je pojav, ki prispeva k napredovanju virusa HIV, pri čemer imunski sistem vedno bolj "slepi" za virus.
Vzrok za to težavo naj bi bila kronična imunska aktivacija, pri kateri imunski sistem ostaja v stalnem stanju pripravljenosti. Ko se pojavi, se imunski sistem, ki prepozna, da je kronična aktivacija nenormalna, odzove z beljakovino, imenovano programirana smrt-1 (PD-1). To je beljakovina, ki jo telo uporablja za zmanjšanje imunskega odziva in preprečevanje prekomerne aktivacije.
Tudi če bi bNaB ali druga sredstva lahko nevtralizirala HIV, ki kroži, bi to lahko storili manj, razen če se imunska izčrpanost obrne.
Obstaja več učinkovin, ki so pokazale potencial za odpravo imunske izčrpanosti. Sem spada terapija T-celičnih celic s himernim antigenom (CAR), ki se trenutno uporablja za spodbujanje imunskega sistema k boljšemu boju proti nekaterim vrstam raka.
Ali je funkcionalno zdravilo odgovor?
Čeprav se zdi idealno, da ima naravno obrambo pred virusom HIV, obstajajo izzivi, s katerimi se srečujejo celo elitni nadzorniki. Tudi če imunski sistem virus naravno zatira, še vedno tam aktivno povzroča vnetje na nizki ravni.
Študije so pokazale, da lahko sčasoma to sproži zgodnji pojav srčnih bolezni, vključno z aterosklerozo in hipertrofično kardiomiopatijo (zadebelitev srčne mišice).
Druge študije so pokazale, da imajo elitni kontrolorji toliko hospitalizacij kot njihovi neelitni kontrolorji in so bolj verjetno, da bodo imeli srčne bolezni kot ljudje na popolnoma supresivni protiretrovirusni terapiji.
Kot rezultat tega mnogi raziskovalci podpirajo uporabo protiretrovirusne terapije pri elitnih nadzornikih - ne za preprečevanje bolezni, povezanih s HIV, temveč za bolezni, ki niso povezane s HIV.
Glede na to, da so bolezni, ki niso povezane z virusom HIV - in sicer bolezni srca in ožilja, rak in bolezni jeter - danes vodilni vzroki smrti pri ljudeh s HIV, se sprašuje, ali bi moral biti končni cilj posnemanje nadzora elite.
Dokler znanstveniki ne bodo mogli bolje odgovoriti na ta in druga vprašanja, je najbolje, da ostanemo na poti in se držimo protiretrovirusnih zdravil, ki ne le podaljšajo pričakovano življenjsko dobo na skoraj normalno raven, ampak tudi zmanjšajo pojavnost hudih virusov HIV in - bolezni, povezane s HIV, za 61%.
.
