Agnostična terapija tumorja se nanaša na zdravljenje raka, ki deluje pri različnih vrstah raka. Z drugimi besedami, namesto da bi delali samo za eno vrsto raka, kot je rak dojke, lahko ta zdravila delujejo pri številnih različnih vrstah raka, na primer pri melanomu, raku dojke in sarkomih. Poleg tega lahko delajo tako za odrasle kot za otroke.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
Namesto zdravljenja, ki temelji na izvoru tumorja, ta terapija zdravi raka, ki izvira kjer koli na podlagi določenih molekularnih lastnosti, ki spodbujajo rast tumorja. Kljub temu, da se pojavijo v različnih tkivih, ni redko, da zelo različne vrste raka uporabljajo isto pot za rast
Poglobljeno razumevanje biologije raka, sposobnost genomskega testiranja, da se ugotovi, kaj spodbuja rast določenega raka, in razpoložljivost zdravil, ki ciljajo na te poti, so raziskovalcem omogočili, da na molekularni ravni zdravijo širok spekter raka. .
Trenutno je odobrenih le nekaj zdravil, posebej odobrenih za agnostično zdravljenje tumorjev, vendar naj bi se to v bližnji prihodnosti hitro razširilo. Ogledali si bomo opredelitev in pomen tumorsko agnostičnega zdravljenja, primere, ki se trenutno uporabljajo, ter koristi in omejitve tega pristopa k zdravljenju.
Opredelitev tumorske agnostične terapije
Agnostična terapija tumorja se nanaša na uporabo zdravil za zdravljenje raka, ki temelji na molekularni sestavi tumorja in ne na izvornem mestu raka.
Pomen
Zdravljenje raka je napredovalo tako, da se zdravljenje s specifičnimi vrstami raka (npr. Pljučni rak) že pogosto izbere glede na molekularne značilnosti tumorja.
Na primer, pri nedrobnoceličnem pljučnem raku namesto izbire zdravljenja, ki temelji predvsem na videzu pod mikroskopom, genomsko testiranje (na primer zaporedje naslednje generacije) omogoča zdravnikom, da ugotovijo, ali ima rak specifično gensko mutacijo (ali drugačno spremembo). ), za katere so zdaj na voljo ciljne terapije.
Medtem ko se določeno kemoterapevtsko zdravilo lahko daje za več vrst raka, je načelo zdravljenja drugačno. Kemoterapija v bistvu zdravi vse celice, ki se hitro delijo.
Nasprotno pa ciljno usmerjene terapije (in na drugačen način zdravila za imunoterapijo) ciljajo na zelo specifično pot rasti. Dva raka, ki sta enake vrste in stopnje in bi se podobno odzvala na kemoterapijo, se lahko zelo različno odzivata na zdravljenje s tarčnim zdravilom.
Če ima tumor mutacijo, kot je mutacija EGFR, bo uporaba zdravila, ki cilja na mutacijo (na primer inhibitor EGFR), zelo verjetno privedla do nadzora rasti raka. Če pa tumor, ki nima te mutacije, verjetno ne bo reagiral na zaviralec EGFR.
Zdravljenja, ki so usmerjena na te specifične genomske spremembe (kar včasih imenujemo tudi "molekularni podpis" tumorja), so močno spremenila tako zdravljenje številnih vrst raka kot tudi osredotočenost na razvoj zdravil.
Biologija in terminologija
Da bi razpravljali o agnostičnem zdravljenju tumorjev, je koristno spregovoriti o nekaterih zmedenih biologijah. Na srečo ljudje postajajo močnejši in se učijo o svojih rakih, vendar se to ne razlikuje od učenja zahtevnih tujih jezikov.
Da bi rak še naprej rasel, se morajo celice dovolj razlikovati od običajnih celic, da ne poslušajo običajnih telesnih signalov, da bi prenehale rasti ali se same odpraviti. Pri rasti celic sodelujejo zapletene poti, nepravilnosti na številnih od teh točk pa lahko vodijo do nenadzorovane rasti.
Genske mutacije (in druge spremembe) so osnova raka in prav vrsta teh mutacij vodi do tega, da celica postane rakava celica. Geni so načrt beljakovin, beljakovine pa spodbujajo ali zavirajo različne točke na teh poteh.
Zdaj obstajajo številna zdravila (in še veliko več v razvojnih in kliničnih preskušanjih), ki zavirajo nekatere od teh beljakovin in tako ustavijo signalizacijo, ki vodi do nadaljnje rasti raka. Nekaj izrazov zveni zelo zmedeno, vendar so dokaj enostavni, če jih definiramo.
Izraz mutacija gonilnika se nanaša na mutacijo gena, ki kodira beljakovino, ki nadzoruje rast raka. Raki, ki imajo to mutacijo (ali drugačno spremembo), so "odvisni" od nenormalnih beljakovin, da bi še naprej rasli. Onkologi za opis tega vedenja pogosto uporabljajo izraz zasvojenost z onkogenom.
Nato bi mutacijo imenovali molekularni podpis raka.
Merila za diagnostiko tumorjev
Da bi bilo zdravljenje učinkovito pri vseh vrstah raka, je treba izpolniti le nekaj meril.
- Najti je treba določeno mutacijo (ali drugo spremembo). Z drugimi besedami, testiranje mora biti na voljo za odkrivanje sprememb in se mora izvajati dokaj pogosto.
- Tumorji s posebno mutacijo se morajo odzvati na zdravljenje, ki je usmerjeno na zdravljenje.
- Mutacijo je treba najti pri številnih različnih vrstah raka.
Uporabe in primeri
Trenutno je nekaj zdravil, ki so bila odobrena za tumorsko agnostično uporabo, in drugih, ki se na tak način uporabljajo zunaj oznake. Ogledali si bomo nekaj teh zdravil.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) je bilo prvo zdravilo, ki je bilo odobreno za agnotično zdravljenje tumorjev leta 2017. Ketruda je PD-mokloklonsko protitelo, razvrščeno kot kontrolna točka inhitibor (vrsta zdravila za imunoterapijo). Deluje tako, da v bistvu "odvzame zavore". odziv imunskega sistema telesa na raka.
Zdravilo Keytruda je odobreno za solidne tumorje pri odraslih ali otrocih, pri katerih je ugotovljena visoka mikrosatelitska nestabilnost (MSI-H) ali jim primanjkuje popravljanja neusklajenosti (dMMR). S testi na tumorju (PCR ali imunohistokemija) je mogoče najti MSI-H ali dMMR.
Leta 2020 je Keytruda prejela drugo agnostično odobritev tumorja za ljudi s solidnimi tumorji, ki imajo veliko mutacijsko breme. Mutacijsko breme je merilo števila mutacij, prisotnih v rakastem tumorju, in je povezano (vendar ne vedno) s pozitivnim odzivom na zdravila za imunoterapijo.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrektinib) je drugo zdravilo, ki je bilo odobreno za agnostično zdravljenje tumorjev leta 2018. Odobreno je za odrasle ali otroke s tumorji z fuzijskimi beljakovinami NTRK. Fuzijo genov za nevrotrofno receptorsko kinazo (NTRK) najdemo le v približno 1% mnogih solidnih tumorjev, kot je pljučni rak, vendar so lahko prisotni pri do 60% nekaterih vrst sarkomov.
Nekatere vrste raka, na katere je bil dokazan odziv, vključujejo pljučni rak, melanom, GIST tumorje, rak debelega črevesa, sarkome mehkih tkiv, tumorje slinavk, infantilni fibrosarkom, rak dojke in rak trebušne slinavke.
Pri odraslih s tumorji, ki vsebujejo fuzijo gena NTRK, je bila stopnja odziva na zdravilo Vitrakvi 75% do 80%, v ločenem preskušanju pri otrocih pa je bila celotna stopnja odziva 90%.
Ti odzivi so bili vidni tudi, ko so bili ljudje predhodno zdravljeni. To potrjuje, kako odvisni so od te poti za rast. Ne le, da so bili odzivi visoki, ampak je z uporabo zdravila Vitrakvi uspelo, da je v nekaterih primerih uspelo kirurgom omogočiti, da so manj obremenjujoče operacije izvajali pri otrocih.
Rozlytrek
Leta 2019 je FDA odobrila uporabo zdravila Rozlytrek (entrektinib) za ljudi s tumorji, ki vsebujejo fuzijo genov NTRK, pa tudi za nedrobnocelični pljučni rak s spremembo ROS1.
Zdravilo je bilo odobreno za odrasle ali otroke z metastatskim rakom ali za tiste, pri katerih bi kirurški poseg lahko povzročil znatno iznakaženost. Med ocenjevanjem je bil splošen odziv redko 78%.
Najpogostejši raki v študiji so bili sarkom, nedrobnocelični pljučni rak, rak dojke, kolorektalni rak, rak ščitnice in analogni sekrecijski rak dojk.
BRAF mutacije
Medtem ko specifična tumorska agnostična terapija ni bila odobrena, so raziskovalci ugotovili, da se ljudje z različnimi vrstami raka, ki imajo mutacije BRAF, pogosto odzivajo na zdravljenje z zaviralci BRAF (običajno v kombinaciji z zaviralcem MEK).
Mutacije BRAF so bile sprva opažene (in zdravljene) pri ljudeh z metastatskim melanomom, zdaj pa so bile dokazane pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (približno 3%), raku debelega črevesa, levkemiji dlakavih celic, raku ščitnice, seroznem raku jajčnikov in drugih.
Drugi primeri
Ker se testiranje naslednje generacije izvaja pogosteje, raziskovalci začenjajo opazovati genske spremembe, za katere so menili, da so pri drugih vrstah izolirane za eno vrsto raka.
Na primer, spremembe pri HER2 pozitivnem raku dojke so prisotne pri nekaterih ljudeh s pljučnim rakom.Drugi primeri vključujejo uporabo zdravila Lynparza (olaparib) ne le pri raku dojk, temveč tudi pri raku jajčnikov, raku prostate in raku trebušne slinavke, ki ima mutacijo BRCA.
Testiranje in preizkusi
Trenutno se razvijajo številna zdravila, pa tudi zdravila v kliničnih preskušanjih. Vrste kliničnih preskušanj, ki včasih ocenjujejo zdravila med različnimi razredi raka, vključujejo preskušanja košar in dežnike. Ocenjevanje olajša protokol natančnega ujemanja, imenovan NCI-MATCH.
Prednosti in omejitve
Jasno je, da lahko eno zdravljenje uporabljamo za več različnih vrst raka, vendar obstajajo tudi omejitve.
Prednosti
Samoumevno je, da imajo tumorska agnostična zdravila prednosti pri raziskavah in razvoju zdravil. Razvoj zdravil je zelo drag. Kjer ta pristop resnično izstopa, je pri zdravljenju redkih rakov.
Pri rakih, ki prizadenejo le majhen odstotek prebivalstva (na primer infantilni fibrosarkom), ni nujno, da podjetje "plača" študij in razvoj zdravil. To ne pomeni, da ni pomembno, vendar korporacije običajno vlagajo denar tako, da bodo dobile donos.
Z agnotičnimi zdravljenji tumorjev pa lahko podjetja za zdravila prejemajo povračilo, če obstaja več ljudi z bolj pogostimi raki, ki uživajo zdravila. Primer je Vitrakvi.
Druga močna prednost je, da raziskave napredujejo v znanosti o raku. Toda pri proučevanju molekularnih poti rasti v upanju, da bi našli zdravljenje, odkrivajo nove poti z upanjem na še več zdravljenj.
Omejitve / tveganja
Čeprav se agnostične terapije tumorjev morda slišijo kot cilj zdravljenja v prihodnosti, je njihova uporaba pri številnih omejitvah omejena.
Vsi raki se ne odzivajo enako
Tudi če imata dve različni vrsti raka isto mutacijo, ki poganja rast raka, je odziv na zdravilo, ki cilja na to mutacijo, lahko zelo različen.
Primer je z mutacijami BRAF V600E. Melanomi ali celice levkemije dlakavih celic, ki vsebujejo mutacijo, so ponavadi zelo odzivne na zdravila, ki zavirajo BRAF. Nasprotno pa se rak debelega črevesa z enako mutacijo ne odziva na zaviralce BRAF.
Dve vrsti raka, ki imata enako mutacijo gonilnika, bosta morda potrebovali zelo različna zdravljenja za nadzor rasti.
Druga omejitev je, da genomsko testiranje še ni postalo rutinsko za vse ljudi, tudi pri rakih, pri katerih bi bilo to zelo priporočljivo (na primer pri nedrobnoceličnem pljučnem raku). Pri nekaterih vrstah raka, zlasti tistih, ki jih vidimo redko, je morda malo podatkov o skupnih molekularnih značilnostih.
Najpogosteje je uporaba novejših zdravil, zlasti agnostičnih zdravljenj tumorjev, na voljo le s kliničnim preskušanjem. Ne samo, da je sodelovanje v kliničnih preskušanjih v ZDA precej prenizko, vendar obstajajo velike razlike v udeležbi, zaradi katerih je vrednotenje zdravljenja glede na starost, raso, spol in bolj zahtevno
Tudi razvoj zahteva čas. Po eni študiji je povprečni čas od odkritja drog do testiranja in odobritve v ZDA 15 let. Tudi če ta zdravljenja v kliničnih preskušanjih dosežejo napredno raven, lahko še vedno pomagajo le manjšini ljudi.
Končno je večina novih načinov zdravljenja raka zdaj na voljo v razponu, ki ni trajnosten.
Beseda iz zelo dobrega
Zdravljenje raka, ki temelji na molekularnih značilnostih, ni novost, vendar lahko uporabo teh načinov zdravljenja pri številnih vrstah raka skoraj razumemo kot natančno zdravilo na steroidih.
Čeprav bo izvor raka (histologija) ostal pomemben, se zdravljenje začenja osredotočati na molekularne značilnosti (genomika in imunske nepravilnosti itd.) Obljublja napredek na področju onkologije na načine, ki nas bodo lahko presenetili tako kot nedavni napredek pri ciljni terapiji in imunoterapija.
Hkrati je vznemirljivo razmišljanje, da lahko agnostična terapija tumorja vodi do zdravljenja redkih vrst raka (zlasti tistih pri otrocih), ki sicer ne bi bila mogoča.
