Razlika med dednimi (zarodnimi linijami) in pridobljenimi (somatskimi) genskimi mutacijami pri raku lahko povzroči veliko zmede. To še posebej velja, če hkrati slišite o genskem testiranju za genetsko nagnjenost k raku, hkrati pa slišite tudi o genskem testiranju mutacij, ki jih je mogoče zdraviti pri že prisotnem raku.
janiecbros / Getty ImagesSomatske mutacije so tiste, ki so pridobljene v procesu nastanka raka in jih ob rojstvu ni. Ne morejo se prenašati na otroke in so prisotni samo v celicah, ki jih prizadene rak. Ciljne terapije so zdaj na voljo za številne genske mutacije v tumorjih, ki lahko pogosto nadzorujejo rast raka (vsaj za določen čas).
Mutacije zarodnih linij pa nasprotno podedujejo od matere ali očeta in povečujejo možnost, da bo človek zbolel za rakom. Kljub temu obstaja prekrivanje med obema, kar ustvarja dodatno zmedo. Ogledali si bomo natančno, kaj je genska mutacija, značilnosti dednih in pridobljenih mutacij, in navedli primere, ki jih morda poznate.
Genske mutacije in rak
Genske mutacije so pomembne pri razvoju raka, kot jekopičenjemutacij (poškodba DNA), ki povzroči nastanek raka. Geni so segmenti DNA, ti segmenti pa so načrt za proizvodnjo beljakovin.
Vse genske mutacije ne povečujejo tveganja za nastanek raka, ampak ravno mutacije v genih, odgovornih za rast celic (mutacije gonilnikov), lahko privedejo do razvoja bolezni. Nekatere mutacije so škodljive, nekatere ne povzročajo sprememb, nekatere pa so dejansko koristne.
Geni se lahko poškodujejo na več načinov. Osnove, ki tvorijo hrbtenico DNA (adenin, gvanin, citozin in timin), so koda, ki se razlaga. Vsake tri baze so povezane z določeno aminokislino. Beljakovine pa tvorijo verige aminokislin.
Poenostavljeno lahko mutacije vključujejo zamenjavo, izbris, dodajanje ali prerazporeditev osnovnih parov. V nekaterih primerih se lahko deli dveh kromosomov zamenjajo (translokacija).
Vrste genskih mutacij in rak
Pri razvoju raka sodelujeta dve glavni vrsti genov:
Onkogeni: Protoonkogeni so geni, ki so običajno prisotni v telesu in kodirajo rast celic, pri čemer je večina teh genov "aktivna" predvsem med razvojem. Ko se protoonkogeni mutirajo, se pretvorijo v onkogene, gene, ki kodirajo beljakovine, ki spodbujajo rast celic kasneje v življenju, ko bi bile običajno v mirovanju. Primer onkogena je gen HER2, ki je v zelo povečanem številu prisoten pri približno 25% tumorjev raka dojke in nekaterih tumorjih pljučnega raka.
Tumorski supresorski geni: Tumorski supresorski geni kodirajo beljakovine, ki v bistvu delujejo proti raku. Ko so geni poškodovani (glej spodaj), lahko ti proteini popravijo škodo ali privedejo do smrti poškodovane celice (tako da ne more še naprej rasti in postati maligni tumor). Vsi, ki so izpostavljeni rakotvornim snovem, ne bodo razvili raka, prisotnost genov za zaviranje tumorjev pa je del razloga, da je tako. Primeri tumorskih supresorskih genov vključujejo gene BRCA in gen p53.
Običajno (vendar ne vedno) kombinacija mutacij v onkogenih in tumorskih supresorskih genih povzroči razvoj raka.
Kako nastajajo genske mutacije
Geni in kromosomi se lahko poškodujejo na več različnih načinov. Lahko se poškodujejo neposredno, na primer zaradi sevanja, ali posredno. Snovi, ki lahko povzročijo te mutacije, se imenujejo rakotvorne snovi.
Rakotvorne snovi lahko povzročijo mutacije, ki začnejo proces tvorjenja (indukcije) raka, druge snovi, ki same niso rakotvorne, pa lahko vodijo v napredovanje (promotorji). Primer je vloga nikotina pri raku. Zdi se, da nikotin sam ni povzročitelj raka, lahko pa spodbuja razvoj raka po izpostavljenosti drugim rakotvornim snovem.
Mutacije se pogosto pojavijo tudi zaradi normalne rasti in presnove telesa. Vsakič, ko se celica deli, obstaja možnost, da pride do napake.
Epigenetika
Obstajajo tudi nestrukturne spremembe, ki se zdijo pomembne pri raku. Področje epigenetike preučuje spremembe v izražanju genov, ki niso povezane s strukturnimi spremembami (kot so metilacija DNA, modifikacija histona in interferenca RNA). V tem primeru se "črke", ki tvorijo razlago kode, ne spremenijo, vendar je gen lahko v bistvu vklopljen ali izklopljen. Spodbudno je, da so se te študije pojavile, da so epigenetske spremembe (v nasprotju s strukturnimi spremembami) v DNK včasih reverzibilne.
Z napredovanjem znanosti o genomiki raka bomo verjetno izvedeli veliko več o določenih rakotvornih snoveh, ki vodijo do raka. Že zdaj je bilo v nekaterih primerih ugotovljeno, da "genski podpis" tumorja sumi na določen dejavnik tveganja. Na primer, nekatere mutacije so pogostejše pri ljudeh, ki kadijo in pri katerih se razvije pljučni rak, druge mutacije pa pogosto opazimo pri nikoli kadilcih, ki razvijejo bolezen.
Somatske (pridobljene) genske mutacije pri raku
Somatske genske mutacije so tiste, ki jih pridobimo po rojstvu (ali vsaj po spočetju, saj se nekatere lahko pojavijo med razvojem ploda v maternici). Prisotni so le v celicah, ki postanejo maligni tumor, in ne v vseh telesnih tkivih. Somatske mutacije, ki se pojavijo zgodaj v razvoju, lahko prizadenejo več celic (mozaicizem).
Somatske mutacije pogosto imenujemo mutacije voznika, saj spodbujajo rast raka. V zadnjih letih so razvili številna zdravila, ki usmerjajo te mutacije za nadzor rasti raka. Ko se odkrije somatska mutacija, za katero je bila razvita ciljna terapija, se to imenujeizvedljivomutacija. Področje medicine, imenovano natančna medicina, je rezultat zdravil, kot je ta, ki so zasnovana za specifične genske mutacije v rakavih celicah.
Ko govorite o teh terapijah, boste morda slišali izraz "genomske spremembe", saj niso vse spremembe mutacije same po sebi. Na primer, nekatere genetske spremembe so sestavljene iz prerazporeditev in še več.
Nekaj primerov genomskih sprememb pri raku vključuje:
- Mutacije EGFR, prerazporeditve ALK, prerazporeditve ROS1, MET in RET pri pljučnem raku
- BRAF mutacije pri melanomu (najdemo jih tudi pri nekaterih pljučnih rakih)
- HER2 je ciljal terapije raka dojke
- Zaviralci mTOR za ledvični rak
Germline (dedne) genske mutacije pri raku
Mutacije zarodnih linij so tiste, ki so podedovane po materi ali očetu in so prisotne v času spočetja. Izraz "zarodna linija" je posledica mutacij v jajčecah in spermih, ki se imenujejo "zarodne celice". Te mutacije so v vseh telesnih celicah in ostanejo vse življenje.
Včasih pride do mutacije v času spočetja (občasne mutacije), tako da ni podedovana od matere ali očeta, ampak se lahko prenese na potomce.
Mutacije zarodnih linij so lahko avtosomno dominantne (če ima starš mutacijo obstaja 50-50 možnosti, da bo otrok podedoval mutacijo) ali avtosomno recesivne (v povprečju bo mutacijo podedoval vsak četrti otrok).
Mutacije zarodnih linij se razlikujejo tudi po svoji "prodornosti". Genska penetracija se nanaša na delež ljudi, ki nosijo določeno različico gena in bodo izrazili "lastnost". Nihče, ki ima mutacijo BRCA ali katero od drugih genskih mutacij, ki povečujejo tveganje za nastanek raka dojke, ne razvije raka dojke zaradi "nepopolne penetracije".
Poleg razlik v penetraciji s specifično gensko mutacijo obstaja tudi razlika v penetraciji med genskimi mutacijami, ki povečujejo tveganje za nastanek raka. Pri nekaterih mutacijah je tveganje za nastanek raka 80%, pri drugih pa se tveganje lahko le nekoliko poveča.
Visoko in nizko penetracijo je lažje razumeti, če pomislite na delovanje gena. Gen običajno kodira določeno beljakovino. Beljakovine, ki nastanejo zaradi nenormalnega "recepta", so lahko le nekoliko manj učinkovite pri opravljanju svojega dela ali pa popolnoma ne morejo opravljati svojega dela.
Posebna vrsta genske mutacije, kot so mutacije BRCA2, lahko poveča tveganje za številne različne vrste raka (gen BRCA2 lahko dejansko mutiramo na veliko načinov).
Ko se rak razvije zaradi mutacij zarodnih linij, se šteje za dednega raka, mutacije zarodnih linij pa naj bi bile odgovorne za 5% do 20% raka.
Izraz "družinski rak" se lahko uporablja, kadar ima oseba znano gensko mutacijo, ki povečuje tveganje, ali kadar obstaja sum mutacije ali druge spremembe na podlagi združevanja raka v družini, vendar trenutno testiranje mutacije ne more identificirati. Znanost o genetiki raka se hitro širi, vendar v mnogih pogledih še vedno v povojih. Verjetno se bo naše razumevanje dednega / družinskega raka v bližnji prihodnosti znatno povečalo.
Razkrivajo lahko tudi študije o povezavah po celotnem genomu (GWAS). V nekaterih primerih povečano tveganje predstavlja kombinacija genov, vključno z geni, ki so prisotni v pomembnem delu prebivalstva. GWAS preuči celoten genom ljudi z lastnostjo (kot je rak) in jo primerja z ljudmi brez lastnosti (kot je rak), da poišče razlike v DNK (polimorfizmi enojnih nukleotidov). Te študije so že pokazale, da ima stanje, za katero se je prej štelo, da je v veliki meri okoljsko (starostna degeneracija makule), dejansko zelo močno genetsko komponento.
Prekrivanje in zmeda
Med dednimi in pridobljenimi mutacijami se lahko prekriva, kar lahko povzroči precejšnjo zmedo.
Posebne mutacije so lahko somatske ali zarodne linije
Nekatere genske mutacije so lahko dedne ali pridobljene. Na primer, večina genskih mutacij p53 je somatskih ali se razvije v odrasli dobi. Mnogo redkeje se lahko mutacije p53 podedujejo in povzročijo sindrom, znan kot Li-Fraumeni sindrom.
Vse mutacije, ki jih je mogoče ciljati, niso somatske (pridobljene)
Mutacije EGFR pri pljučnem raku so običajno somatske mutacije, pridobljene v procesu razvoja raka. Nekateri ljudje, zdravljeni z zaviralci EGFR, razvijejo mutacijo odpornosti, znano kot T 790M. Ta "sekundarna" mutacija omogoča, da rakave celice obidejo blokirano pot in znova rastejo.
Ko najdemo mutacije T 790M pri ljudeh, ki niso bili zdravljeni z zaviralci EGFR, pa bi lahko predstavljali mutacije zarodnih linij, in ljudje, ki imajo mutacije zarodne linije T 790M in še nikoli niso kadili, bolj verjetno razvijejo pljučni rak kot tisti brez mutacije, ki so kadili.
Vpliv mutacij zarodnih linij na zdravljenje
Tudi če so v tumorju prisotne somatske mutacije, lahko prisotnost mutacij zarodnih linij vpliva na zdravljenje. Na primer, nekatera zdravljenja (zaviralci PARP) se med ljudmi z metastatskim rakom na splošno lahko relativno malo uporabljajo, vendar so lahko učinkovita pri tistih, ki imajo BRCA mutacije.
Interakcija dednih in somatskih genskih mutacij
Če dodamo še večjo zmedo, se domneva, da lahko dedne in somatske genske mutacije vplivajo tako na razvoj raka (karcinogeneza) kot tudi na napredovanje.
Genetsko testiranje v primerjavi z genomskim testiranjem z rakom dojk
Genetsko testiranje v okolju raka dojke je bilo še posebej zmedeno in ga včasih imenujejo bodisi genetsko testiranje (pri iskanju dednih mutacij) bodisi genomsko testiranje (pri iskanju pridobljenih mutacij, na primer ugotavljanje, ali so določene mutacije prisotne v tumor na dojki, ki povečajo tveganje za ponovitev bolezni in bi zato predlagali kemoterapijo).
Beseda iz zelo dobrega
Spoznavanje razlik med dednimi in pridobljenimi genskimi mutacijami je zmedeno, a zelo pomembno. Če imate ljubljeno osebo, ki ji je bilo rečeno, da ima gensko mutacijo v tumorju, vas je morda strah, da bi lahko bili tudi ogroženi. Koristno je vedeti, da večina teh mutacij ni dednih in zato ne povečuje tveganja. Po drugi strani pa zavedanje mutacij zarodnih linij ljudem omogoča, da po potrebi opravijo genetsko testiranje. V nekaterih primerih se lahko nato sprejmejo ukrepi za zmanjšanje tveganja. Ljudje, ki imajo mutacijo zarodnih linij in upajo, da bodo zmanjšali tveganje za razvoj raka, se zdaj imenujejo preživeli (preživeli PRE nagnjenost k raku).
