Abscopalni učinek je teorija, ki opisuje, zakaj lahko včasih uporaba lokalnega zdravljenja na enem področju metastatskega raka (na primer radioterapija) povzroči zmanjšanje raka na neobdelanem območju. Čeprav je bil ta pojav v preteklosti redek pojav, se je vse pogosteje pojavil ob prihodu zdravil za imunoterapijo, kot so zaviralci kontrolnih točk, za zdravljenje raka. Temeljni mehanizem tega pojava še vedno ni jasen, vendar se domneva, da bi lokalizirano zdravljenje lahko imunski sistem usmeril v napad na rakave celice v oddaljeni regiji.
Cavan Images / Getty Images
Abskopalni odziv so najpogosteje opazili pri metastatskem melanomu, vendar so ga pokazali tudi pri raku, kot sta nedrobnocelični pljučni rak in rak ledvic, in zdi se, da mikrookolje obdaja tumorje ("normalne" celice v bližini tumorja). lahko vpliva na to, ali se učinek pojavi ali ne.
Obstaja veliko neodgovorjenih vprašanj, vendar poteka veliko število kliničnih preskušanj, ki iščejo odgovore, pa tudi metode, ki bi lahko okrepile abscopalni učinek.
Vpliv in potencial za metastatski rak
Metastatski rak ali rak, ki se je razširil na območja zunaj prvotnega tumorja (rak IV. Stopnje), je težko zdraviti.
Medtem ko se sevanje tradicionalno uporablja kot paliativno zdravljenje (za zmanjšanje simptomov, vendar ne za podaljšanje življenja) ali za lokalno obvladovanje raka, lahko razumevanje abscopalnega učinka, zakaj se včasih pojavi, in metode za povečanje odziva lahko zdravnikom dajo dodatno metoda za zdravljenje metastatske bolezni. Z drugimi besedami, učenje povečanja abskopalnega učinka bi lahko povzročilo, da bi sevanje postalo standardni del zdravljenja (vsaj nekaterih) metastatskih rakov.
Z abscopalnim učinkom lahko radioterapija tudi pomaga ljudem, ki se prej niso odzvali na zdravila za imunoterapijo, da se začnejo odzivati.
Osnove abscopalnega učinka
Abscopalni učinek je mogoče bolje opredeliti, če pogledamo temeljne besede tega izraza.Abse nanaša na "položaj stran od" inscopuspomeni "tarča".
Kot tak abscopalni učinek opredeljuje zdravljenje, usmerjeno na eno področje raka telesa, ki vpliva na raka v drugem predelu telesa.
Lokalna in sistemska terapija
Pomen abscopalnega učinka je lažje razumeti z razdelitvijo zdravljenja raka v dve glavni kategoriji: lokalno in sistemsko zdravljenje.
Za zdravljenje raka v zgodnji fazi se najpogosteje uporabljajo lokalna zdravljenja, kot so kirurgija, radioterapija, terapija s protonskim žarkom in radiofrekvenčna ablacija. Ta zdravljenja so namenjena odstranjevanju rakavih celic na lokalnem območju, običajno na prvotnem mestu tumorja.
Sistemsko zdravljenje ali zdravljenje po celotnem telesu je običajno zdravljenje pri metastatskih (IV. Stopnja) trdnih rakih, saj so se rakave celice razširile zunaj območja prvotnega tumorja. Ko se to zgodi, lokalna terapija ne more odstraniti vseh rakavih celic. Primeri sistemskih terapij vključujejo kemoterapijo, ciljno usmerjene terapije, imunoterapijo in hormonsko terapijo. Ti načini zdravljenja potujejo po krvnem obtoku, da dosežejo tumorske celice, kjer koli se v telesu nahajajo.
Lokalna terapija in metastatski rak
Lokalne terapije se včasih uporabljajo pri metastatskem raku, ponavadi pa ne z namenom zdravljenja, tako kot pri zgodnjih stadijih raka. Sevanje lahko pomaga pri simptomih, kot je lajšanje bolečin v kosteh zaradi kostnih metastaz ali lajšanje ovire v dihalnih poteh zaradi velikega pljučnega tumorja.
Specializirane tehnike sevanja, kot je stereotaktična radioterapija telesa (SBRT), se včasih uporabljajo za metastatski rak s kurativnim namenom, kadar je prisotnih le nekaj metastaz (oligometastaz). Na primer, pljučni rak, ki se je razširil na eno ali le nekaj mest v možganih, se lahko zdravi s SBRT (visok odmerek sevanja na majhnem območju) v upanju, da se metastaze izkoreninijo.
Medtem ko lokalna zdravljenja po definiciji običajno nimajo sistemskih učinkov, lahko kombinirano sevanje z zdravili za imunoterapijo včasih povzroči odmiranje rakavih celic v oddaljeni regiji, ki ni zdravljena s sevanjem (abscopalni učinek).
V teh primerih se domneva, da lahko lokalna terapija nekako aktivira imunski sistem za boj proti raku.
Zgodovina
Abscopalni učinek je leta 1953 prvič postavil R. H. Mole, dr. Takrat se je imenoval "topni učinek", saj se je zdelo, da nekaj o zdravljenju enega tumorja vpliva na drug tumor.
Po tem opisu so učinek opazili le redko, dokler se ni začela uporabljati vrsta imunoterapije, imenovane zaviralci kontrolnih točk. Na zaviralce kontrolnih točk lahko mislimo kot na zdravila, ki krepijo sposobnost imunskega sistema, da se bori proti rakavim celicam, tako da "odstrani zavore" imunskega sistema.
Leta 2004 so študije na živalih dodatno podprle teorijo. Ko so zaviralci kontrolnih točk vstopili v sliko, je bilo dramatično poročilo, objavljeno leta 2012 vNew England Journal of Medicineugotovili, da je radioterapija v kombinaciji z zaviralcem kontrolne točke povzročila popolno izginotje oddaljenih metastaz pri pacientu z metastatskim melanomom. Javnejši primer abscopalnega učinka je bil verjetno viden pri raku nekdanjega predsednika Jimmyja Carterja.
Abscopalni učinek je bil nedvomno dokazan v študiji iz leta 2015 z drugo vrsto imunoterapije. Citokin, imenovan granulocitno-makrofagni faktor, ki stimulira kolonije (GM-CSF), je v kombinaciji z radioterapijo privedel do abskopskih odzivov pri ljudeh z nedrobnoceličnim pljučnim rakom in rakom dojke.
Mehanizem
Mehanizem, na katerem temelji abscopalni učinek, je še vedno negotov, čeprav raziskovalci verjamejo, da ima osnovni imunski odziv, odvisen od mikrookolja (normalne celice, ki obdajajo tumor), pomembno vlogo.
Imunska dejanja
Naši imunski sistemi se znajo boriti proti raku, vendar so na žalost številni raki našli način, kako se bodisi skriti pred imunskim sistemom (na primer natakniti si masko) bodisi izločati snovi, ki zavirajo imunski sistem.
Ena od hipotez (poenostavljeno) je, da lokalna smrt celic sprošča antigene - beljakovine na rakavih celicah, ki jih imunski sistem lahko prepozna kot nenormalne ali „ne-samo“. Te odkrijejo celice v imunskem sistemu, ki antigene predstavijo drugim imunskim celicam, kar povzroči nabiranje citotoksičnih celic T, ki lahko nato potujejo po telesu in napadajo tumorske celice v drugih regijah. To prepoznavanje antigenov s strani imunskega sistema, da se lahko vzpostavi imunski odziv, je podobno tistemu, ki se zgodi, ko ljudje dobijo imunizacijo proti bakterijam in virusom.
V bistvu abscopalni učinek deluje podobno kot cepivo, ki bi ga prejeli za preprečevanje okužbe, vendar deluje kot cepivo proti raku, da bi ubil rakave celice.
Tumorsko mikrookolje
Ker je naš imunski sistem zasnovan tako, da prepoznava in odpravlja rakave celice, se veliko ljudi sprašuje, zakaj imunski sistem ne uniči vseh vrst raka. Kot smo že omenili, je veliko rakavih celic našlo načine, kako se skriti pred imunskim sistemom ali izločati kemikalije, ki zavirajo imunski sistem, in da bi to bolje razumeli, je koristno pogledati tumorsko mikrookolje ali kaj se dogaja z običajnimi celicami, ki obkrožajo tumor.
Celice raka niso le klon celic, ki rastejo na kaotičen način same, ampak so našli načine za nadzor zdravih, normalnih celic v njihovi bližini.
Zatiranje imunosti / imunska toleranca mikrookolja
Mikrookolje okoli tumorjev je pogosto imunosupresirano. To pomeni, da imunski sistem ne bi videl (zaznal) edinstvenih beljakovin na rakavih celicah (antigenih). Ker jih ne vidimo, jih ni mogoče predstaviti citotoksičnim T celicam, tako da teh celic ni mogoče usposobiti za izhod, lov in ubijanje rakavih celic.
Zdravila za imunoterapijo, ki jih danes poznajo mnogi - zaviralci kontrolnih točk - lahko delujejo (vsaj na en način) z izboljšanjem imunske funkcije tumorskega mikrookolja. V študijah so bile te temeljne celice T dokazane, ko se vidi abscopalni učinek.
Radioterapija ne ubija samo rakavih celic, temveč lahko spremeni tudi tumorsko mikrookolje.
Heterogenost tkiva
Vemo, da raki niso en sam klon nenormalnih celic. Celice raka se še naprej razvijajo in razvijajo nove mutacije, različni deli tumorja pa se dejansko lahko na molekularni ravni ali celo pod mikroskopom zdijo povsem drugačni. S sevanjem imunskega sistema lahko sevanje pomaga celicam T, da prepoznajo več vidikov raka ali heterogenosti, zaradi česar je rak imunski sistem bolj viden.
Vrste raka in značilnosti bolnikov
Dokazi o abskopalnem učinku s kombinacijo zdravil za radioterapijo in imunoterapijo so vse bolj pogosti, vendar še vedno daleč od tega, da bi bili univerzalni in se med različnimi vrstami raka, različnimi ljudmi in različnimi zdravljenji bistveno razlikujejo.
Opredelitev abscopalnega učinka za študijske namene
Da bi bili dosledni pri preučevanju študij (vsaj od leta 2015), je abscopalni učinek opredeljen kot zmanjšanje površine oddaljenega tumorja za vsaj 30% pri lokalnem zdravljenju. Abskopalni odziv je lahko delni (30-odstotno ali večje zmanjšanje tumorjev, oddaljenih od mesta sevanja), ali popoln (ne kaže nobenih znakov bolezni ali NED).
Vrste raka
Abscopalni učinek je zdaj opažen pri številnih vrstah raka, največ pa je metastatskega melanoma. Glede na možnost, da bi imeli drugo metodo za odpravo metastatskega raka, raziskovalci poskušajo ugotoviti, kaj napoveduje, ali se bo rak odzval ali ne.
Menijo, da celice, ki infiltrirajo tumor, lahko vplivajo na to, ali se pri določeni vrsti raka lahko pojavi abscopalni učinek.
Celice, ki infiltrirajo tumor (limfociti, ki se iz krvnega obtoka premaknejo v tumor), imajo lahko funkcije, ki so bodisi protumorske bodisi protitumorske, odvisno od prevladujočega tipa celic. Zdi se, da imajo regulativne T celice (posebna vrsta CD4 + T celic) in makrofagi protitumorske funkcije, medtem ko imajo CD8 + T celice protitumorske učinke. Tumorji, ki jih infiltrirajo CD8 + T celice, bolj verjetno kažejo abscopalni učinek.
Raki, ki imajo pomembno infiltracijo T celic, vključujejo adenokarcinom pljuč, karcinom ledvičnih celic (ledvični rak) in melanom. Drugi raki na tem seznamu vključujejo:
- Ploščatocelični rak glave in vratu
- Rak materničnega vratu
- Kolorektalni rak
- Rak na timusu
- Skvamoznocelični karcinom pljuč
Vsaj dokler se abscopalnega odziva bolje ne razume in ne razvijejo načinov za povečanje odziva, so to raki, pri katerih je učinek najverjetneje viden. Kljub temu in kot je bilo omenjeno v zgoraj navedeni dokončni študiji iz leta 2015, so odziv pokazali raki, ki nimajo pomembne infiltracije celic T, kot je rak dojke.
Značilnosti pacientov
Obstajajo tudi značilnosti pacientov, ki lahko kažejo, kdo je bolj verjetno, da bo imel abscopalni odziv. Ena od teh je prisotnost zdravega imunskega sistema. Ljudje, ki imajo zaradi kemoterapije supresijo kostnega mozga ali imajo raka, ki je vdrl v kostni mozeg, se manj verjetno odzovejo.
Breme tumorja
Breme tumorja je izraz, ki ga zdravniki uporabljajo za opis obsega raka v telesu. Večje tumorsko breme je lahko povezano z večjim volumnom tumorja, večjim premerom tumorja, večjim številom metastaz ali njihovo kombinacijo.
Vsaj v dosedanjih študijah se zdi, da so ljudje, ki imajo večje tumorsko brememanjverjetno imela abskopalni odziv na sevanje in imunoterapijo.
Zdravljenje raka, povezano z abscopalnim odzivom
Abscopalni učinek je daleč najpogostejši, kadar zdravila za imunoterapijo kombiniramo z radioterapijo, čeprav so bila objavljena poročila o primerih, ko se sevanje uporablja samostojno in s krioterapijo (pri moških z rakom prostate). Menijo, da ima lahko uporaba kemoterapije v kombinaciji z imunoterapijo nekoliko podoben učinek.
Vrste imunoterapije in abscopalni učinek
Obstaja veliko različnih vrst imunoterapije, pri čemer različne oblike uporabljajo bodisi imunski sistem bodisi principe imunskega sistema za boj proti raku.
Zaviralci kontrolnih točk so bili med njimi najbolj ocenjeni glede na abscopalni učinek. Ta zdravila v bistvu delujejo tako, da imunskemu sistemu odstranijo zavore in napadejo rakave celice.
Trenutno odobreni zaviralci kontrolnih točk (z različnimi indikacijami) vključujejo:
- Opdivo (nivolumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Yervoy (ipillimumab)
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinizi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
- Libtayo (cemiplimab)
(Večina teh zdravil je zaviralcev PD1 ali PD-L1, pri čemer je Yervoy zaviralec CTLA-4.)
Druge oblike imunoterapije, pri katerih se preučuje potencial izkoriščanja abskopalnega učinka, vključujejo dodatne zaviralce kontrolnih točk, terapijo s celicami CAR (vrsta posvojne celične terapije), modulatorje imunskega sistema (citokini) in cepiva proti raku.
Vrste sevanja in abscopalni učinek
Abscopalni učinek so najpogosteje opazili pri običajni radioterapiji z zunanjim žarkom, ocenjujejo pa ga tudi s stereotaktično radioterapijo telesa, terapijo s protonskimi žarki in drugimi lokalnimi zdravljenji, kot je radiofrekvenčna ablacija.
Zunanja žarkovna terapija
Pregled 16 kliničnih preskušanj leta 2018, ki so preučevali ljudi z metastatskim melanomom, ki so prejemali zaviralec kontrolne točke Yervoy (ipilimumab) in radioterapijo, je odkril znatno število stopnje abscopalnega odziva in izboljšano preživetje (brez bistvenega povečanja neželenih učinkov). učinek je bil zabeležen pri mediani 26,5% ljudi na kombinacijo zdravila Yervoy in sevanja, pri čemer neželeni učinki niso bili večji kot pri ljudeh iz kontrolnih skupin, ki so prejemali samo zdravilo Yervoy.
Študija iz leta 2017 z pljučnim rakomLancetova onkologija(KEYNOTE-001) je ugotovil, da imajo ljudje z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki so bili predhodno zdravljeni s kakršnim koli obsevanjem, bistveno daljše preživetje brez napredovanja bolezni in izboljšano splošno preživetje, če se zdravijo s Keytrudo (pembrolizumab). skupno preživetje 10,7 meseca v primerjavi s 5,3 meseca brez sevanja.
Obstaja več poročil o primerih abscopalnega učinka pri nedrobnoceličnem pljučnem raku, pri čemer nekateri bolniki po kombinaciji kombinacije radioterapije in zaviralcev kontrolnih točk dlje časa ne kažejo nobenih znakov bolezni.
V redkih primerih so opazili tudi abscopalni učinek sevanja pri vsaj eni osebi z rakom, kot so rak dojke, rak požiralnika, rak jeter in rak prostate (s krioterapijo).
S stereotaktično telesno radioterapijo
Abskopalni učinek je bil dokazan tudi z lokaliziranim velikim odmerkom obsevanja v obliki stereotaktične radioterapije telesa (SBRT). V študiji iz leta 2018, objavljeni vČasopis za klinično onkologijo,ljudi z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom smo razvrstili v eno od dveh skupin. Ena skupina je prejela samo Keytrudo (pembrolizumab), druga pa Keytrudo v kombinaciji s SBRT na eno mesto metastaz v sedmih dneh od začetka uporabe Keytrude. Odziv tistih, ki so prejeli kombinacijo, je bil 41%, v primerjavi s samo 19% tistih, ki so prejeli samo Keytrudo.
Podobno je študija iz leta 2018, ki je proučevala kombinacijo imunoterapije s SBRT in samo imunoterapijo za ljudi z melanomom z možganskimi metastazami, pokazala, da je bila kombinacija povezana s skoraj dvojnim celotnim preživetjem.
Značilnosti sevanja in verjetnost abscopalnega učinka
Optimalni odmerek, frakcionacija, čas in velikost polja sevanja še vedno niso znani, vendar odzivi, povezani s SBRT, kažejo, da je majhno sevalno polje učinkovito pri vzbujanju odziva, vsaj pri nekaterih ljudeh. Ker so celice T zelo občutljive na sevanje, lahko zdravljenje na večjem območju ali daljši režim sevanja zmanjša verjetnost, da bo opazen abscopalni učinek.
Potencial za izboljšanje odziva na imunoterapijo
Vznemirljiva potencialna uporaba abscopalnega učinka je lahko pri ljudeh, ki se na začetku ne odzovejo na zdravila za imunoterapijo (zaviralci kontrolnih točk). Čeprav so ta zdravila včasih lahko zelo učinkovita pri krčenju tumorjev, kot so melanom ali nedrobnocelični pljučni rak, in včasih celo privedejo do popolne remisije, delujejo le pri sorazmerno majhnem odstotku ljudi.
Zlasti tumorji z nizko koncentracijo PD-L1 ali nizko mutacijsko obremenitvijo se na ta zdravila ponavadi ne odzivajo dobro. Obstajajo tudi nekatere vrste tumorjev, ki se na zaviralce kontrolnih točk sploh ne odzivajo dobro.
Upamo, da lahko sevanje pri nekaterih ljudeh, za katere prej niso bile učinkovite, povzroči, da ta zdravila delujejo. Študija iz leta 2018, objavljena vNaravna medicinapregledal ljudi z metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki se niso odzvali samo na Yervoy (ipilimumab) v primerjavi z ljudmi, zdravljenimi s kombinacijo Yervoya in sevanja. Med tistimi, ki so prejemali kombinirano zdravljenje, je imelo objektivni odziv na zdravljenje 18% vpisanih in 33% ljudi, ki jih je bilo mogoče ustrezno oceniti. Na splošno je kombinacija zaviralca kontrolne točke in sevanja povzročila nadzor bolezni pri 31% ljudi, od tistih, ki so dosegli nadzor bolezni, pa je bilo skupno preživetje 20,4 meseca v primerjavi s 3,5 meseca v kontrolni skupini.
Imunske celice so analizirali tako pri tistih, ki se niso odzvali kot pri tistih, ki so se odzvali (pri katerih je sevanje povzročilo odziv na Yervoy), da bi pomagali določiti mehanizem, ki je privedel do abskopalnega odziva. Trenutni biomarkerji, ki se uporabljajo za napovedovanje odziva na zaviralce kontrolnih točk - izražanje PD-L1 in mutacijsko breme tumorjev - niso napovedovali, ali se bo oseba odzvala.
Namesto tega je indukcija interferona-beta ter povečanje in zmanjšanje ločenih klonov receptorjev T napovedovalo odziv, kar kaže na to, da je lahko sevanje imunogeno (povzroči imunski odziv na tumor v drugih regijah).
Omejitve in neželeni učinki
Trenutno je abscopalni odziv opazen le pri majhnem odstotku ljudi, ki prejemajo kombinacijo zaviralcev kontrolnih točk in radioterapije, in veliko vprašanj ostaja. Nekatere od teh neznank vključujejo:
- Optimalni odmerek, frakcioniranje in trajanje sevanja (dosedanje študije na živalskih modelih so bile nasprotujoče si)
- Optimalna velikost polja sevanja (manjša velikost polja je morda boljša, saj so celice T občutljive na sevanje)
- Čas sevanja glede na imunoterapijo pred, med ali po. (V študiji z metastatskim melanomom je bila uporaba zdravila Yervoy hkrati s sevanjem učinkovita, vendar druge študije kažejo, da je morda boljši čas, ki se lahko razlikuje glede na določeno zdravilo za imunoterapijo.)
- Ali bo sevanje nekaterih regij (na primer možganov v primerjavi z jetri) bolj verjetno povzročilo abscopalni odziv kot drugi
V teku je veliko kliničnih preskušanj (več kot sto), ki želijo odgovoriti na nekatera od teh vprašanj. Poleg tega študije preučujejo tumorsko mikrookolje v upanju, da bodo še bolj razumeli biologijo abscopalnega odziva, da bi povečali možnosti, da se bo pojavil.
Stranski učinki
Pomembno je, da pri kombiniranju sevanja z imunoterapijo metastatskega raka preučimo ne samo učinkovitost zdravljenja, temveč tudi pogostost neželenih učinkov in neželenih učinkov. Kot pri vsakem zdravljenju se lahko pojavijo neželeni učinki radioterapije.
V dosedanjih študijah se kombinacija zdravil za obsevanje in imunoterapijo običajno dobro prenaša, toksičnosti pa so podobne tistim, ki jih opažamo samo pri zdravilih za imunoterapijo.
Vloga pri zdravljenju raka danes
Trenutno se razpravlja o tem, ali naj se radioterapija kdaj uporablja predvsem v upanju, da bo povzročila abscopalni učinek, in večina zdravnikov meni, da bi moralo biti sevanje v kombinaciji z zdravili za imunoterapijo rezervirano za tiste, ki bi lahko imeli koristi od sevanja.
To še posebej drži, saj je veliko neodgovorjenih vprašanj. Sreča pa je, da se raziskave o abskopalnem učinku hkrati širijo, ko raziskovalci preučujejo prednosti zdravljenja oligometastaz in ali lahko zdravljenje samotnih ali le nekaj metastaz iz solidnega tumorja v drugo regijo izboljša rezultate.
Prihodnost: raziskave in potencialni vpliv
O izkoriščanju abscopalnega učinka se lahko še veliko naučimo, zgodnje raziskave pa upajo na nadaljnje uporabe tega pojava v prihodnosti.
Ker lahko kombinacija sevanja in imunoterapije v bistvu deluje kot cepivo (naučimo naš imunski sistem prepoznavati rakave celice tako, da "vidimo" rakaste celice, ki jih ubije sevanje), je učinek lahko koristen pri ustvarjanju protitumorskih cepiv v prihodnosti. Obstaja celo upanje, da bo povečanje imunosti proti raku na ta način nekoč igralo vlogo ne le pri metastatskem raku, ampak tudi pri raku v zgodnji fazi, preden pride do napredovanja in metastaz.
Vrednotenje abscopalnega učinka in vloge tumorskega mikrookolja pomaga raziskovalcem tudi bolje razumeti osnovno biologijo rasti in napredovanja raka in lahko v prihodnosti povzroči nadaljnje terapije.
Beseda iz zelo dobrega
O abscopalnem učinku se je mogoče veliko naučiti pri kombiniranju lokalnih učinkov, kot je radioterapija, z zdravili za imunoterapijo, vključno z mehanizmom, po katerem se to včasih zgodi. Upamo, da bodo nadaljnje raziskave vodile do načinov za povečanje možnosti, da se pri večjem številu ljudi pojavi abscopalni učinek. Ker so metastaze raka odgovorne za 90% smrtnih primerov zaradi raka, so raziskave, ki posebej obravnavajo metastaze, ključne za zmanjšanje števila smrtnih primerov zaradi raka.
.jpg)
