Arzenov trioksid - znan tudi kot ATO ali trisenox - je zdravilo proti raku za podtip akutne mieloične levkemije, znano kot akutna promielocitna levkemija ali APL. Ta podtip levkemije se imenuje tudi "podtip M3" akutne mieloične levkemije.
Rezultati uporabe ATO pri zdravljenju na novo diagnosticiranih bolnikov z APL z nizkim do srednje velikim tveganjem so bili zelo ugodni. Ti uspehi so spodbudili tudi znanstvene raziskave, ki preučujejo potencialno uporabo ATO pri mnogih vrstah raka, ki niso APL, vključno z nelevkemičnimi malignimi boleznimi, kot so metastatski rak debelega črevesa in možganski tumor, multiformni glioblastom.
ATO se pogosto kombinira s trans-retinojsko kislino (ATRA), retinoidnim sredstvom, ki se uporablja pri zdravljenju akutne promielocitne levkemije. Retinoidne spojine lahko vežejo receptorje na celice, da imajo pomemben učinek na celični življenjski cikel. Izkazalo se je, da je kombinacija ATRA plus ATO pri zdravljenju bolnikov s standardnim tveganjem z na novo diagnosticirano akutno promielocitno levkemijo (APL) boljša od ATRA plus kemoterapije.
Ariel Skelley / Getty Images
Kako deluje ATO?
Mehanizem delovanja ATO ni popolnoma razumljen.
V laboratorijskih študijah človeških celic promielocitne levkemije je ATO povzročil spremembe v videzu celic in tudi prelome DNK - kar kaže na postopek, znan kot apoptoza, ali programirano celično smrt.
ATO povzroča tudi škodo na fuzijskem proteinu, ki ga tvorijo te promielocitne celice, imenovanem pro-mielocitna levkemija / receptor retinojske kisline-alfa (PML / RAR alfa). Fuzijske beljakovine so beljakovine, ustvarjene s povezovanjem dveh ali več genov, ki so bili prvotno kodirani za ločene beljakovine.
ATO za APL
ATO je odobren za uporabo pri nekaterih primerih akutne promielocitne levkemije ali APL, kot sledi:
- Novo diagnosticiran APL z nizkim do vmesnim tveganjem, pri čemer se ATO uporablja v kombinaciji s trans-retinojsko kislino ali ATRA.
- Relaps / neodziven APL pri ljudeh, katerih prejšnja zdravljenja so vključevala retinoid in kemoterapijo, ob prisotnosti določenih genetskih sprememb v rakavih celicah - translokaciji t (15; 17) in / ali prisotnosti pro-mielocitne levkemije / retinojske kisline -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gen.
Število belih krvnih celic (WBC) osebe ob predstavitvi ali v času začetne ocene in diagnoze APL se pogosto uporablja za ustvarjanje teh skupin tveganja za APL, pri čemer se uporabljajo naslednje kategorije:
- APL z nizkim ali vmesnim tveganjem = začetno število belih krvnih celic ≤ 10.000 / mikroL;
- APL z visokim tveganjem = začetno število belih krvnih celic> 10.000 / mikroL.
Varnost in učinkovitost ATO pri otrocih, starih do 17 let, nista bili dokazani. Podatkov za otroke, mlajše od 5 let, ni na voljo, pri starejših otrocih pa so omejeni: v eni analizi je bilo sedem bolnikov, mlajših od 18 let (v razponu od 5 do 16 let) zdravljenih z ATO v priporočenem odmerku 0,15 mg / kg / dan, pet bolnikov pa je doseglo popoln odziv.
Stopnje odziva drugih podtipov AML na ATO niso bile preučene. Študije z ATO potekajo in v prihodnosti se lahko za zdravljenje tega raka uporabljajo različne dodatne aplikacije.
ATO + ATRA kot indukcijska terapija
Zdravljenje APL se razlikuje od zdravljenja drugih vrst AML. Cilj prvega koraka zdravljenja, imenovanega indukcija, je doseči remisijo in vključuje prisiljevanje nenormalnih celic APL, promielocitov, da zrastejo v bolj normalne celice.
All-trans-retinojska kislina ali ATRA je nekemoterapevtsko zdravilo, ki se pogosto uporablja za indukcijo, saj prisili maligne promielocite, da dozorijo v nevtrofilce. To je spojina, ki je sorodna vitaminu A. ATRA sam po sebi pa na splošno ni dovolj, da bi povzročil remisijo - to pomeni, da so samo remisije z ATRA kratkotrajne in trajajo le nekaj mesecev. .
Tako se ATRA običajno kombinira z drugimi zdravili, da povzroči remisijo pri ljudeh z APL. ATRA v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi antraciklinov je standardno zdravljenje, za katerega obstajajo najobsežnejše klinične izkušnje in največ podatkov.
Obstaja pa kar nekaj zanimanja za uporabo ATO (če je na voljo) z ATRA, namesto standardne kemoterapije na osnovi antraciklinov. Sprva so to obravnavali kot možnost za ljudi, ki niso mogli prenašati kemoterapije na osnovi antraciklinov. Podatki nedavnih kliničnih preskušanj pa kažejo, da lahko kombinacija ATRA + ATO doseže enako dobre rezultate, če ne celo boljše od standardnih režimov, ki kombinirajo ATRA s kemoterapijo - pri pravih bolnikih.
Večina podatkov ATRA + ATO prihaja iz študij, v katerih so ljudje imeli APL z nizkim tveganjem in APL z vmesnim tveganjem; na voljo je manj informacij o tem, kako se lahko ATRA + ATO primerja s kemoterapijo ATRA + pri bolnikih z visoko tveganim APL.
Konsolidacijske terapije
Tako kot pri drugih vrstah AML se tudi pri bolnikih z APL še dodatno zdravijo, in sicer že po zaključku začetnega indukcijskega režima, kasnejše zdravljenje pa je znano kot konsolidacijsko zdravljenje.
Specifični uporabljeni režimi zdravil so deloma odvisni od tega, katero zdravljenje je bilo izvedeno kot indukcijsko zdravljenje. Sledijo primeri konsolidacijskih terapij:
- Antraciklin + ATRA za nekaj ciklov (v različnih ciklih se lahko uporabljajo različni antraciklini)
- Antraciklin + citarabin vsaj 2 ciklusa
- ATO 2 ciklusa v približno 75 dneh, nato ATRA + antraciklin 2 ciklusa
- ATRA plus ATO za več ciklov
Vzdrževalne terapije
Pri nekaterih bolnikih z APL konsolidaciji lahko sledi vzdrževalno zdravljenje z ATRA vsaj eno leto. Včasih se dajejo tudi majhni odmerki kemoterapij 6-merkaptopurin (6-MP) in metotreksat.
ATO za druga mesta bolezni - predhodne raziskave
Uspehi z ATO pri zdravljenju APL so spodbudili znanstveno zanimanje za potencialno vlogo ATO pri zdravljenju drugih malignih bolezni.
V mnogih primerih je raziskava zelo predhodna, včasih omejena na "epruvete in študije na živalih", vendar je dejstvo, da se ATO raziskuje na tako različnih mestih in območjih bolezni, samo po sebi izjemno.
Sledi vzorec teh različnih raziskovalnih smeri.
Metastaze v pljučih iz raka debelega črevesa
Posvojna terapija s celicami T je zdravljenje, ki se imunskemu sistemu pomaga v boju proti raku in drugim boleznim. T-celice se odvzamejo od pacienta in vzgojijo v laboratoriju, da se poveča verjetnost za uspešen odziv imunskega sistema, nato pa se ponovno dajo bolniku v boj proti raku.
V raziskavi Wanga in sodelavcev na živalih, objavljeni letaOncotarget, ATO v kombinaciji s citotoksičnimi celicami T je imel sinergijski učinek in podaljšan čas preživetja v modelu pljučnih metastaz raka debelega črevesa. Wang in raziskovalci so ugotovili, da uspehe pri posvojiteljski terapiji s T-celicami pogosto pripisujejo zmanjšanju regulativnih celic T in da ima lahko ATO pozitivne učinke z izčrpanjem teh celic.
Metastaze v pljučih zaradi raka na jetrih
Glede na uspeh ATO v APL so se raziskovalci spraševali, ali ima ATO podoben učinek pri raku jeter. Po poročilu Lu in sodelavcev je bilo dokazano, da infuzije ATO zavirajo rast tumorjev pri raku jeter.
Poleg tega naj bi bil ATO učinkovito zdravilo za zdravljenje pljučnih metastaz zaradi raka na jetrih in sorodnih bolečin v raku.Lu in sodelavci so ugotovili, da so študije pokazale, da lahko ATO zavira invazijo in metastaze celic raka jeter z zaviranjem beljakovine, imenovane RhoC, in da sta RhoC in njegova "bratrančeva molekula" ezrin lahko vključena v protitumorsko funkcijo ATO .
Zato so želeli preučiti mehanizem zaviranja metastatskih celic raka jeter z ATO. Kot okno opazovanja so uporabili vzorce izražanja ezrina pred in po zdravljenju z ATO in ugotovili, da lahko zdravljenje z ATO znatno zmanjša izražanje ezrina pri raku jeter.
Multiformni glioblastom
Multiformni glioblastom ali GBM je hitro rastoč, agresiven možganski tumor. To je vrsta raka, ki je Tedu Kennedyju vzela življenje, in tista, ki je bila leta 2017 diagnosticirana senatorju Johnu McCainu.
Poročali so, da arzenov trioksid zavira, vendar ne regresira rasti številnih solidnih tumorjev, vključno z GBM, v klinično varnem odmerku (1-2 μM). Yoshimura in sodelavci so ugotovili, da lahko nizka koncentracija (2 μM) arzenovega trioksida povzroči diferenciacijo celic GBM in lahko tudi poveča učinek drugih protirakavih terapij, če se uporabljajo v kombinaciji z njihovo študijo na miših, in upamo, da bi to lahko predstavljalo nove priložnosti. za prihodnje GBM terapije.
Osteosarkom
Osteosarkom je pogost kostni rak, v zadnjih 25 do 30 letih pa se stopnje zdravljenja niso bistveno spremenile.
Proces, imenovan avtofagija, se nanaša na lizosome vaših celic, ki razgrajujejo in odstranjujejo beljakovinske agregate in poškodovane organele - v bistvu odnašanje smeti, da ostane citoplazma celice čista.
Modulacija avtofagije je veljala za potencialno terapevtsko strategijo osteosarkoma, prejšnja študija pa je pokazala, da ATO kaže pomembno protitancerogeno aktivnost.
Wu in sodelavci so nedavno pokazali, da je ATO povečal aktivnost avtofagije v eksperimentalnih človeških celicah osteosarkoma (celična linija MG-63). Zanimivo je, da blokiranje avtofagije (z uporabo zdravil ali genskega inženiringa)zmanjšalaATO-inducirana celična smrt, kar kaže na to, da ATO sproži avtofagično celično smrt v celicah MG-63.
Wu in sodelavci so zaključili: »Ti podatki skupaj kažejo, da ATO povzroča smrt celic osteosarkoma s povzročanjem prekomerne avtofagije, ki je posredovana po poti ROS-TFEB. Ta študija ponuja nov protitumorski mehanizem zdravljenja z ATO pri osteosarkomu. "
Beseda iz zelo dobrega
V zadnjih tridesetih letih je APL od zelo usodne bolezni postala zelo ozdravljiva. Strategije zdravljenja z ATRA, kemoterapijo in v zadnjem času z ATO so pomembne pri tem napredku.
S tem napredkom pa je še vedno nekaj "neurejenega ozemlja". Tu lahko razmislimo o dolgoročnejši dolgoročni varnosti in učinkovitosti ATO, čeprav so bili dolgoročni podatki z ATO + ATRA do zdaj poročani ugodni. Drugo neurejeno področje bi lahko bilo, katere so najprimernejše vzdrževalne terapije v dobi ATRA / ATO.
.jpg)
