PIK3CA mutacije pri metastatskem raku dojk

Genske mutacije PIK3CA so genetske spremembe, ki jih najdemo pri nekaterih vrstah raka dojke (pa tudi pri drugih vrstah raka), ki pospešujejo rast tumorjev. PIK3 (fosfoinozitid 3-kinaza), beljakovina, ki jo proizvaja ta gen, je del signalne poti, ki je bila temeljito preučena v upanju, da ustavi rast metastatskega raka dojke. Genske mutacije PIK3CA so pogoste pri raku dojke, pojavijo se pri približno 30% do 40% tumorjev in jih najpogosteje najdemo pri raku dojke, pozitivnem na estrogenske receptorje.

Zdi se, da je mutacija pomembna pri razvoju raka, napredovanju in odpornosti na nekatera zdravljenja, vključno s terapijo s HER2 in kemoterapijo pri ljudeh s HER2 pozitivnim rakom dojke. Čeprav naj bi bila mutacija v preteklosti povezana s slabšo prognozo, lahko kaže na boljšo prognozo pri raku dojk, pozitivnih na hormonske receptorje, vsaj v prvih desetih letih po diagnozi.

Leta 2019 je bilo zdravilo Piqray (alpelisib) odobreno za ženske in moške po menopavzi z metastatskim rakom dojk, pozitivnim na hormonske receptorje, ki je pozitiven na mutacijo PIK3CA. Pri uporabi v tej nastavitvi je kombinacija Piqray in Faslodex (fulvestrant) skoraj podvojila preživetje brez napredovanja bolezni pri ljudeh, ki so napredovali v hormonski terapiji.

PIK3 mutacije

Razumevanje genetskih sprememb (genomskih sprememb) v rakavih celicah ne pomaga le raziskovalcem, da bolje razumejo, kako lahko rak raste in se širi, temveč lahko zagotovi cilje za zdravila, ki lahko nadzorujejo rast tumorjev.

Celice raka nastanejo, ko vrsta mutacij ali drugih genskih sprememb v normalni celici privede do celice, ki raste nepreverjeno. Vse mutacije pri raku niso pomembne.

Mutacije PIK3 se štejejo za "mutacije voznika", saj beljakovine, ki nastanejo z genetsko spremembopogonrast celice.

Genetske spremembe v rakavih celicah lahko tudi pomagajo celici, da se izogne ​​smrti (apoptoza), spremeni svoj metabolizem in poveča njeno sposobnost, da se osvobodi in potuje v druge dele telesa (metastazira).

Za tiste, ki poznajo nekatere signalne poti, vključene v rast raka, je PIK3CA na poti P13K / AKT / mTOR, poti, ki sodeluje v številnih različnih procesih v celični rasti.

Pogoji in raki, povezani z mutacijami PIK3CA

Z genetskim testiranjem, ki je zdaj na voljo za iskanjenagnjenostdo raka, govorimo o genskih mutacijah, ki poganjajorastraka je lahko zelo zmedeno. To je lažje razumeti, če te mutacije razdelimo na dve kategoriji:

• Mutacije zarodnih linij: mutacije zarodnih linij so genetske spremembe, ki so prisotne od spočetja (dedne) in jih najdemo v vsaki celici v telesu. Te mutacije lahko povečajo tveganje za raka, vendar običajno niso usmerjene v zdravljenje raka. Mutacije BRCA so primer mutacij zarodnih linij. Večina mutacij zarodnih linij (na primer tistih v genih BRCA) se pojavi v tumorskih supresorskih genih, genih, ki kodirajo beljakovine, ki delujejo za obnovo poškodovane DNA (na primer iz okoljskih toksinov) ali odstranjujejo celice, ki jih ni mogoče popraviti, da jih lahko t se razvijejo v rakave celice.
• Somatske (pridobljene) mutacije: Mutacije, kot so mutacije PIK3CA, veljajo za somatske mutacije in so pridobljene v procesu, ko celica postane rakava celica. Najdemo jih samo v tkivu ali organu, ki jih prizadene rak, in ne v drugih celicah telesa. Ne štejejo za dedne in jih ni mogoče prenesti z matere na očeta. Ko so na voljo zdravila (ciljne terapije), ki ciljajo na te mutacije, se mutacije imenujejo "ciljne" (ozdravljive) mutacije ali genske spremembe.

Poleg tega, da igrajo vlogo pri številnih rakih dojk, so mutacije PIK3CA opazili tudi pri ducate drugih vrst raka, zlasti raka maternice, raka mehurja, raka debelega črevesa in raka glave in vratu.

Ko se somatske mutacije PIK3CA pojavijo v zgodnjem razvoju (embrionalni razvoj), lahko privedejo do številnih redkih motenj, za katere je značilna prekomerna rast tkiva. Čas mutacije vpliva na vrsto prekomerne rasti; motnje, ki so lahko blage ali hude in segajo od povečanega prsta do povečane noge do velikega povečanja velikih krvnih žil.

Presenetljivo je, da se pojavnost raka pri ljudeh s temi motnjami prekomerne rasti ne poveča. Mutacije PIK3CA so bile opažene tudi pri nekaterih benignih kožnih obolenjih, kot je seboroična keratoza.

Zgodovina

Encim, ki ga kodira gen PIK3CA, je bila fosfoinozitid 3-kinaza (P13K) prvič odkrita kot pretvornik signala pri rasti celic leta 1988, prvič pa je bila odkrita pri trdnih rakih leta 2004. Od takrat je hiperaktivacija signalizacije P13K / AKT pogosta genska sprememba pri številnih vrstah raka.

Medtem ko so preučevali številna različna zdravila, ki ciljajo na P13K za zdravljenje metastatskega raka dojke, je bilo šele pred kratkim ugotovljeno, da je zdravilo, usmerjeno na določeno podenoto tega encima (alfa podenota), učinkovito pri nekaterih ljudeh z metastatskim raka dojke, vendar z razumno toksičnostjo.

Zdravilo Piqray (alpelisib) je bilo odobreno maja 2019 za ženske in moške po menopavzi z metastatskim rakom dojke, ki so napredovali pri endokrini terapiji.

Vloga mutacij PIK3CA pri raku dojk

Pri razpravi o mutacijah PIK3CA pri raku dojke je pomembno opozoriti, da lahko ta mutacija obstaja sočasno z drugimi genetskimi spremembami (kot je HER2).

Nekaj ​​načinov, na katere naj bi mutacije PIK3CA igrale vlogo pri raku dojke, so:

• Razvoj raka dojke: Zdi se, da imajo mutacije PIK3CA pomembno vlogo pri onkogenezi ali procesu raka, ki se sploh razvija. To potrjuje dejstvo, da se zdi, da je pri raku dojke v stopnji 0 ali DCIS (duktalni karcinom in situ) zelo pogosta mutacija PIK3CA.
• Izogibanje celični smrti: Mutacije PIK3CA naj bi bile povezane s sposobnostjo celic raka dojke, da se izognejo programirani celični smrti (apoptoza).
• Zmožnost širjenja: mutacije PIK3CA (proizvedeni proteini) lahko povečajo sposobnost rakavih celic, da se osvobodijo in selijo v druge regije (metastaze).
• Odpornost na zdravljenje: Mutacije PIK3CA so lahko povezane z odpornostjo na hormonsko zdravljenje raka dojke (endokrina rezistenca), odpornostjo na ciljno usmerjene terapije (zlasti s HER2 usmerjeno terapijo) in odpornostjo na nekatera zdravila za kemoterapijo.

Razširjenost in vroče točke

V nekaj študijah so ocenili razširjenost mutacij PIK3CA pri raku dojke. V študiji iz leta 2018 so mutacijo odkrili pri 34,1% do 41,1% tkivnih biopsij in 27,5 do 43,3% tekočih biopsij. Možnost, da bo posamezni tumor dojke imel mutacijo PIK3CA, pa je odvisna od statusa receptorjev raka.

Približno 80% mutacij se pojavi v treh "vročih točkah" na genu: H1047R, E545K in E542K.

Značilnosti zgodnjega stadija raka dojk

Glede na pregled iz leta 2018, objavljen v., So nekatere značilnosti povezane z mutacijami PIK3CA pri zgodnjem stadiju raka dojkeČasopis za klinično onkologijo.

• Status receptorja: Mutacije PIK3CA pogosteje opazimo pri tumorjih, ki so pozitivni na estrogenske receptorje (ER +), in manj pogosto pri tumorjih, ki so bili pozitivni na HER2 (HER +). V tej študiji so bile mutacije PIK3CA ugotovljene pri 37% tumorjev ER + / HER2-, 22% tumorjev HER2 + in 18% tumorjev ER- / HER2-.
• Starost ob diagnozi: Starost ljudi s tumorji z mutacijo PIK3CA je nekoliko starejša (61 let v primerjavi z 58,4 leta).
• Stopnja tumorja: Tumorji dojk, ki vsebujejo mutacijo PIK3CA, so ponavadi manj agresivni (imajo nižjo stopnjo tumorja) kot tisti brez mutacije.
• Velikost tumorja: Tumorje z mutacijami PIK3CA ponavadi diagnosticirajo pri manjši velikosti kot tisti brez mutacije.
• Napoved: Medtem ko je bilo ugotovljeno, da imajo ljudje z rakom dojke z mutacijami PIK3CA boljše preživetje brez bolezni v zgodnjih letih spremljanja, zlasti v prvih petih letih po diagnozi, to ni veljalo za splošno stopnjo preživetja. Z drugimi besedami, zdi se, da so mutacije PIK3CA povezane z boljšo prognozo že zgodaj po diagnozi (zlasti v kinazni domeni H1047R), vendar se zdi, da vsaj pri trenutnih razpoložljivih podatkih pomembno ne vplivajo na dolgoročno prognozo. z rakom dojke. To je lahko povezano s časom ponovitve in se lahko spremeni zdaj, ko so na voljo zdravila za zdravljenje ljudi z metastatskim rakom dojke, pozitivnim na mutacijo PIK3CA.
• Čas ponovitve (zgodnji v primerjavi s poznim): PIK3CA mutacije so pogostejše pri ljudeh z rakom dojke, pozitivnim na estrogenske receptorje, in zdaj je znano, da je poznejša ponovitev raka dojke (včasih celo nekaj desetletij) pogostejša v tej situaciji. Nedavni dokazi kažejo, da se hormonsko pozitivni raki dojk dejansko pogosteje ponovijo (vrnejo) pet do deset let po diagnozi kot v prvih petih letih. Pri ljudeh, ki imajo tumorje dojk z mutacijami PIK3CA, je preživetje brez ponovitve boljše kot pri tistih brez mutacije v obdobju od diagnoze do petih let po diagnozi in nekoliko boljše v obdobju od petih let do desetih let po diagnozi, vendar napoved po desetih letih ne vpliva.

Vpliv mutacij PIK3CA na zdravljenje raka dojke

Mutacije PIK3CA so povezane z boljšim in slabšim odzivom na zdravljenje raka dojke, odvisno od statusa receptorja in vrste uporabljenega zdravljenja.

HER2 pozitivni raki dojk

Študija iz leta 2014 je pokazala, da je bil HER2 pozitiven rak dojk z mutacijo PIK3CA (21,4% rakov v študiji) manj verjeten, da bo dosegel popoln patološki odziv, če se zdravi s kombinacijo neoadjuvantne kemoterapije (kemoterapije pred operacijo) in terapij, usmerjenih v HER2 Kemoterapija je bila kombinacija taksana, kot je Taxol (paklitaksel), in antraciklina, kot je Adriamicin (doksorubicin).

To je veljalo tudi pri ljudeh, ki so se zdravili z dvema zdraviloma za ciljno terapijo HER2, tako Herceptin (trastuzumab) kot Tykerb (lapatinib). Kljub temu je bilo preživetje brez bolezni in splošno preživetje podobno tako pri tistih z mutacijo kot brez nje.

Številne nadaljnje študije so pokazale podobne rezultate, zlasti pri ljudeh, ki so imeli pozitivne tumorje na HER2 in pozitivne na estrogenske receptorje.

Metastatski rak dojk, pozitiven na receptorje estrogena

Študija iz leta 2019 je pokazala, da so bili ljudje z metastatskim rakom dojke ER +, ki so imeli tumorje z mutacijo PIK3CA v domeni H1047R, bolj občutljivi (bolje se odzvali) na zdravilo Afinitor (everolimus). Afinitor je zdravilo, ki je razvrščeno kot zaviralec mTOR .

Zdaj je na voljo zdravljenje, usmerjeno posebej na mutacijo.

Testiranje

Preskus mutacije PIK3CA lahko opravimo na vzorcu tkiva (iz biopsije) ali na vzorcu krvi (tekoča biopsija). Tekoča biopsija je manj invazivna, vendar če je test negativen, je priporočljiva biopsija tkiva za iskanje mutacije.

Skupaj z odobritvijo zdravila Piqray za ljudi z metastatskim rakom dojke (MBC) z mutacijami PIK3CA je bil odobren spremljevalni diagnostični test Therascreen. Poleg določitve, kdo se lahko odzove na zdravilo Piqray, lahko testiranje pomaga napovedati prognozo raka na dojki v zgodnji fazi in napovedati odziv na druga zdravljenja.

Piqray (Alpelisib) za MBC z mutacijami PIK3CA

Do nedavnega so zdravila ocenjevali za zdravljenje metastatskega raka dojke, ki je ciljal na P13K. Na žalost je toksičnost teh terapij (ki so bile usmerjene na vse podenote encima) omejila koristi.

Zdravilo Piqray (alpelisib) je bilo prvi zaviralec P13K, odobren za raka dojke leta 2019. Za razliko od prejšnjih zdravil Piqray cilja le na podenoto α (inhibitor, specifičen za podenoto P13Kα), edino podenoto, ki se običajno aktivira.

V kliničnem preskušanju faze 3 (SOLAR-1) leta 2019, objavljenem v New England Journal of Medicine, je kombinacija Piqray in Faslodex (fulvestrant) skoraj podvojila stopnjo preživetja brez napredovanja bolezni pri ljudeh z metastatskim rakom dojke, pozitivnim na mutacije PIK3CA, s 5,7 mesecev do 11,0 mesecev.

Zdravilo Piqray je zdaj odobreno za ženske po menopavzi in moške z metastatskim rakom dojk, pozitivnim na estrogenske receptorje, ki so napredovali pri endokrini (hormonski) terapiji, kot sta tamoksifen ali zaviralec aromataze. Najpogostejši neželeni učinki so povišan krvni sladkor (hiperglikemija), izpuščaj in driska.

Beseda iz zelo dobrega

Določanje mutacij v tumorju dojke, ki spodbujajo rast, lahko pomaga napovedati vedenje teh rakov, potencialni odziv na zdravljenje in ali so ljudje upravičeni do zdravila, za katerega je bilo ugotovljeno, da izboljša preživetje brez napredovanja bolezni pri metastatskem raku dojke. Medtem ko je bil dosežen napredek pri zdravljenju raka dojke v zgodnji fazi, ostaja metastatski rak dojke izziv za zdravljenje, saj je povprečna stopnja preživetja le tri leta. Videti napredek pri zdravljenju raka na napredni stopnji, kot je ta, je spodbuden in potreben za izboljšanje stopnje preživetja.