Vitrakvi (larotrektinib) za rak pri odraslih in otrocih

Vitrakvi (larotrektinib) je zdravilo proti raku, ki je prejelo odobritev uprave za prehrano in zdravila (FDA) za uporabo z napredovalimi solidnimi tumorji pri otrocih ali odraslih z fuzijskimi beljakovinami NTRK. Ugotovljeno je, da ima za mnoge tako visoko stopnjo odziva kot dolgotrajne koristi. Za razliko od mnogih zdravil proti raku, ki so zasnovana za uporabo pri določenih vrstah raka, lahko Vitrakvi deluje pri številnih različnih vrstah.

SDI Productions / Getty Images

Približno 1 odstotek solidnih tumorjev (toda do 60 odstotkov nekaterih tumorjev pri otrocih) vsebuje gensko spremembo, znano kot fuzija genov nevtrofnih receptorskih kinaz (NTRK). Larotrektinib je selektivni zaviralec kinaze receptorja tropomiozin (TRK), ki blokira delovanje fuzijskih proteinov NTRK, ki vodijo do nenadzorovane signalizacije TRK in rasti tumorja. Poleg prednosti so neželeni učinki pogosto blagi v primerjavi z mnogimi drugimi načini zdravljenja raka.

Uporabe

Vitrakvi je indiciran za odrasle in otroke, ki imajo fuzijo gena NTRK brez znane pridobljene mutacije odpornosti, ki imajo bodisi metastatski rak bodisi lokalno napredovali rak (za katerega bi bila operacija moteča) in za katere ne obstaja nobeno zadovoljivo alternativno zdravljenje (ali če rak je po teh zdravljenjih napredoval).

Diagnozo fuzije genov lahko postavimo na zaporedju naslednje generacije (glej spodaj). Ta specifični genetski "prstni odtis" določa, kdo se lahko odzove na zdravilo, zaradi česar je zdravilo Vitrakvi usmerjeno v zdravljenje raka.

Vrste raka

Medtem ko povprečno 1 odstotek solidnih tumorjev vsebuje fuzijske beljakovine NTRK, je lahko pojavnost fuzijskega gena pri nekaterih redkih vrstah tumorjev do 60 odstotkov ali več, kot so infantilni fibrosarkom in tumorji slinavk. Čeprav se en odstotek morda zdi majhno število, so fuzijski gen našli v zelo širokem razponu vrst tumorjev, ki predstavljajo veliko število ljudi.

V študijah, ki so privedle do odobritve, so vrste raka, ki so jih zdravili z larotrektinibom (in kolikokrat so jih zdravili), vključevale različne tumorje.

Kako se uporablja?

Zdravilo Vitrakvi se daje dvakrat na dan v obliki kapsul ali peroralne raztopine. Odmerek za odrasle je 100 mg dvakrat na dan in se nadaljuje, dokler tumor ne napreduje ali neželeni učinki ne omejijo zdravljenja.

Raziskovalne študije

Vitrakvi je bil odobren kot rezultat treh kliničnih preskušanj pri odraslih in otrocih, ki so pokazale izrazito učinkovitost.

Ena študija, objavljena vNew England Journal of Medicinepregledal 55 odraslih in otrok, starih od 4 mesecev do 76 let. V tej študiji je bila stopnja odziva 75 odstotkov (po neodvisnem radiološkem pregledu) in 80 odstotkov po mnenju raziskovalca odziva. Zaenkrat še ni znano, kako dolgo se bo odziv nadaljeval, saj mediana trajanja odziva (čas, po katerem bi 50 odstotkov raka napredovalo in 50 odstotkov še vedno nadzorovali) ni bila dosežena v 8,3 mesecih spremljanja.

Stopnja odziva je bila različna, s 13 odstotki popolnih odzivov, 62 odstotki delnih odzivov in 9 odstotki s stabilno boleznijo. Več kot polovica ljudi je po enem letu ostala brez napredovanja bolezni.

Ko je bilo zdravilo prvič uvedeno, je bil mediani čas pred očitkom odziva 1,8 meseca.

Čeprav se takšni odzivi za nekatere morda ne zdijo pomembni, je pomembno opozoriti, kako se to razlikuje od tradicionalnih načinov zdravljenja, kot je kemoterapija. S kemoterapijo bi večina ljudi potrebovala približno 6 mesecev, da bi napredovala pri primerih napredovalega raka.

Pediatrična študija

Druga študija, objavljena vLancetova onkologijapreučil učinkovitost larotrektiniba pri dojenčkih, otrocih in mladostnikih, starih od 1 meseca do 21 let, in ugotovil 90-odstotno stopnjo odziva pri otrocih, ki so imeli tumorje z fuzijskim genom.

To je bilo izjemno, saj so vsi ti otroci imeli metastatske ali lokalno napredovalne solidne tumorje ali tumorje možganov / hrbtenjače, ki so bodisi napredovali, recidivali ali se sploh niso odzvali na trenutno razpoložljive terapije.

Otroci, ki so bili zdravljeni, vendar niso imeli fuzijskega gena, niso imeli objektivnega odziva.

Medtem ko je imela večina preučevanih ljudi metastatske tumorje, sta imela dva otroka nemetastatični, vendar lokalno napredovali infantilni fibrosarkom, pri katerem bi konvencionalna terapija povzročila izgubo uda. Tumorji pri teh otrocih so se dovolj skrčili, da so lahko s kurativnim namenom operirali okončine in po 6 mesecih spremljanja ostali brez raka.

V teku je več kliničnih preskušanj, ki jih podpira Nacionalni inštitut za raka, ki nadalje preučujejo zdravilo in njegove učinke na različne vrste in stopnje raka.

Kako geni mutirajo

Ciljne terapije so zdravila, ki ciljajo na določene poti ali receptorje, ki jih rak uporablja za rast. Te terapije se razlikujejo od kemoterapevtskih zdravil (zdravil, namenjenih odstranjevanju vseh hitro delitvenih celic) po tem, da so posebej usmerjene na raka. Iz tega razloga imajo ciljno usmerjene terapije pogosto manj neželenih učinkov kot kemoterapija.

Geni

Naša DNK je sestavljena iz kromosomov in na teh kromosomih je na tisoče genov. Gene si lahko predstavljamo kot "kodo", ki se uporablja za ustvarjanje vsega, od barve oči do beljakovin, ki sodelujejo v rasti celic.

Mutacije

Pri mutacijah se lahko vstavijo, izbrišejo ali preuredijo različne "črke", tako da v tej kodi piše napačno sporočilo za izdelavo beljakovin. V fuzijskih genih je del enega gena zlit z drugim genom. Obstajata dve vrsti teh genetskih sprememb, povezanih z rakom, vključno z:

• podedovane ali zarodne mutacije, ki so nenormalni geni, s katerimi se človek rodi. Nekateri od teh lahko nekoga predisponirajo za razvoj raka. (Primer so mutacije genov BRCA, povezane z rakom dojke.)
• pridobljene ali somatske mutacije, ki so spremembe, ki se pojavijo po rojstvu kot reakcija na rakotvorne snovi v okolju ali preprosto zaradi običajnih presnovnih procesov celic. Ko pride do genetskih sprememb v genih, ki kodirajo beljakovine, ki nadzorujejo rast rakavih celic (mutacije gonilnikov), se lahko razvije rak.

Geni raka

Mutacije dveh vrst genov lahko vodijo do razvoja raka (in pogosto so prisotne genetske spremembe pri obeh).

Dve vrsti genov, ki vodita do raka

1. Tumorski supresorski geni
2. Onkogeni

Tumorski supresorski geni kodirajo beljakovine, ki obnavljajo poškodovano DNA v celicah ali odstranijo celico, če je ni mogoče popraviti. Če se te celice ne popravijo, lahko postanejo rakave celice. Tumorski supresorski geni so pogosto avtosomno recesivni, kar pomeni, da je treba obe kopiji mutirati ali spremeniti, da bo prišlo do tveganja za nastanek raka. Geni BRCA so primeri genov za supresor tumorjev.

Onkogeni so pogosto avtosomno dominantni in sodelujejo pri rasti in delitvi celic. Kadar so ti geni nenormalni, jih lahko vizualiziramo kot krmilne beljakovine, ki potiskajo plin na avtomobilu (zadržujejo delitev celic), ne da bi se kdaj ustavili.

Način delovanja

Medtem ko številne ciljno usmerjene terapije ciljajo na specifične mutacije rakavih celic (ki nato kodirajo nenormalne beljakovine), Vitrakvi cilja na beljakovine, ki izhajajo iz fuzije genov nevrotrofnih receptorskih tirozin kinaz (NTRK).

Tropomiozinske receptorske kinaze (TRK) so skupina signalnih proteinov, ki sodelujejo v rasti celic. Ko se geni, ki tvorijo te beljakovine, neobičajno zlijejo z drugim genom, se lahko gen "vklopi", kar povzroči signale, ki povzročajo rast raka.

Larotrektinib lahko zavira te nenormalne signale, tako da rak ne raste več. Trenutno je larotrektinib edini selektivni zaviralec TRK, ki ga preučujejo.

Natančna medicina

Zdravila, kot je Vitrakvi (larotrektinib), so pomemben sestavni del tako imenovane natančne medicine. Natančna medicina je pristop, ki proučuje posebne informacije o človekovem tumorju (kot so zgoraj obravnavane genske spremembe) za diagnosticiranje in zdravljenje raka. To je v nasprotju z enoličnim pristopom k zdravljenju raka, ki temelji samo na vrsti celice.

Število ljudi z rakom, ki bi jim lahko koristila natančna medicina, se razlikuje glede na vrsto tumorja, vendar se ocenjuje, da lahko vse kombinirane terapije z natančnimi zdravili (vključno z larotrektinibom) trenutno delujejo pri približno 40 do 50 odstotkih ljudi.

Možnosti zdravljenja z natančnimi zdravili se običajno ocenijo glede na vrsto tumorja, zdaj pa se to spreminja. Keytruda (pembrolizumab) je bila prvo zdravljenje z natančnimi zdravili, ki se je uporabljalo pri različnih vrstah raka, zdaj pa je drugo larotrektinib.

Molekularno profiliranje

Če želite vedeti, ali bi lahko nekdo z rakom imel koristi od natančne medicine, se je treba zavedati ne le vrste ali podtipa raka, temveč tudi osnovnih molekularnih in genetskih sprememb, ki so prisotne. Na primer, molekularno testiranje (gensko profiliranje) pljučnega raka je zdaj priporočljivo za večino ljudi, ki jim je diagnosticirana bolezen (vsi, ki imajo nedrobnocelični pljučni rak).

Zaporedje naslednje generacije

Medtem ko se lahko za določene vrste raka opravijo testi za specifične genske mutacije, odkrivanje genskih sprememb v tumorjih, kot je fuzijski gen NTRK, zahteva zaporedje naslednje generacije. To testiranje je veliko bolj izčrpno in išče mutacije, amplifikacijo genov in fuzije (kot so fuzije TRK), na katere lahko trenutno ciljajo droge.

Fuzijski gen NTRK so našli v osemdesetih letih, a šele po razpoložljivosti zaporedja naslednjih generacij so znanstveniki lahko preizkusili prisotnost tega gena pri različnih vrstah raka.

Spremembe, kot je fuzijski gen NTRK, imenujemo "tumorski agnostik", kar pomeni, da jih lahko najdemo pri številnih različnih vrstah raka.

Stranski učinki

Neželeni učinki zdravljenja raka so mnogim dobro znani, zlasti tisti, povezani s kemoterapijo. Na srečo je bilo neželenih učinkov, povezanih z larotrektinibom, razmeroma malo in blagi. Neželeni učinki so razvrščeni na lestvici od 1 do 5, pri čemer je 5 najslabših. V študijah je imelo 93 odstotkov bolnikov neželene učinke, ki so bili razvrščeni kot 1. ali 2. stopnja, 5 odstotkov je imelo simptome 3. stopnje in niso opazili nobenih učinkov 4. ali 5. stopnje.

Še bolj pomembno je, da niti ena oseba zaradi neželenih učinkov ni smela prenehati jemati zdravil in je le 13 odstotkov zaradi tega zahtevalo zmanjšanje odmerka. Tudi ko je bil odmerek pri teh ljudeh zmanjšan, pa zdravilo ni bilo nič manj učinkovito.

Najpogostejši neželeni učinki so bili:

• Anemija (17 do 22 odstotkov)
• Povišani testi delovanja jeter (22 do 44 odstotkov)
• Povečanje telesne mase (4 odstotke)
• Znižano število belih krvnih celic (21 odstotkov)

Pri nekaterih bolnikih so ugotovili, da so izjemna slabost in zmanjšanje iztisne frakcije dodatni neželeni učinki, ki so se pojavili v 28 dneh po preskušanju.

Pridobljeni upor

Odpornost je razlog, zakaj večina vrst raka napreduje med zdravljenjem, kot je ciljno zdravljenje, in 11 odstotkov proučevanih ljudi je razvilo odpornost, ki vodi do napredovanja bolezni.

Menijo, da je odpornost najpogosteje posledica pridobljenih mutacij, ki spremenijo NTRK, in upajmo (kot smo videli že pri več drugih ciljnih terapijah), bodo zdravila druge in tretje generacije v tej kategoriji razvita za tiste, ki se soočajo z odpornostjo.

Stroški

Stroški larotrektiniba, tako kot nedavno odobrena zdravila proti raku, so precejšnji. Težko je določiti ceno za to zdravilo, še posebej, ker ni na voljo nobeno drugo sodobno zdravilo, podobno.

Pomembno je, da se pri svojem zdravstvenem delavcu pozanimate, katera zdravljenja krije vaše zavarovanje.

Beseda iz zelo dobrega

Vitrakvi (larotrektinib) je edinstven po tem, da lahko deluje pri številnih različnih vrstah raka, da zadovolji potrebe raznolike populacije ljudi. Zdi se, da zagotavlja tudi prej nevidno učinkovitost nekaterih redkih vrst tumorjev, kot je fibrosarkom dojenčkov.

Natančna medicina omogoča zdravnikom zdravljenje raka na podlagi molekularnih razlik v tumorjih, ne le celic, ki jih vidimo pod mikroskopom. Nazadnje, za tiste, ki so razočarani nad tem, kako dolgo traja raziskovanje in razvoj novih zdravil proti raku, je larotrektinib prototip zdravila, ki je hitro doseglo tiste, ki bi jim lahko koristila nova izbira in pospešena odobritev.