Pregled zaviralcev JAK

Zaviralci Janus kinaze (JAK) so skupina zdravil, ki zavirajo aktivnost in odziv enega ali več encimov Janus kinaze (JAK1, JAK2, JAK3 in TYK2). Ti encimi običajno spodbujajo vnetje in avtoimunost. Z motenjem encimskih signalnih poti se lahko zaviralci JAK uporabljajo za zdravljenje raka in vnetnih bolezni, kot sta revmatoidni artritis (RA) in psoriatični artritis (PsA).

Zaviralci JAK so na voljo v obliki tablet, kar je običajno bolj privlačno kot za injiciranje ali infundiranje biološkega zdravila.

Jiaqi Zhou / Verywell

Trenutno je v ZDA na voljo le peščica zaviralcev JAK.

To so:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruksolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Vsi odobreni zaviralci JAK ciljajo na vse encime JAK. Številne druge, ki so trenutno v fazi razvoja, so selektivne za nekatere encime JAK.

Kaj počnejo

Prekomerno vnetje je lahko težava v pogojih, kot so RA, rak in druga vnetna stanja.

Citokini so vnetne beljakovine, ki se vežejo na receptorje na imunskih celicah. To signalizira encimom JAK, da svojim receptorjem dodajo kemični fosfat, ki privlači pretvornik signala in aktivator beljakovin transkripcije (STAT). Beljakovine STAT še povečajo vnetje.

Zaradi prekomerne aktivnosti tega procesa ste lahko dovzetni za vse vrste avtoimunskih bolezni - stanj, v katerih imunski sistem napada zdrava, normalna tkiva v telesu.

Encimi JAK pomembno prispevajo k procesu, ki ustvarja in vzdržuje avtoimunost. Z zaviranjem teh encimov zaviralci JAK zavirajo avtoimunski proces in zmanjšajo učinek sporočil, ki prihajajo iz citokinov, kar pomiri napačen imunski sistem, pomaga ublažiti vnetje in ublaži druge s tem povezane simptome.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz je leta 2012 odobril ameriško upravo za prehrano in zdravila (FDA) in je eno najpogosteje predpisanih zdravil v svojem razredu.

Uporabe

Zdravilo Xeljanx je odobreno za zdravljenje:

• Revmatoidni artritis
• Psoriatični artritis
• Ulcerozni kolitis

Čeprav trenutno ni odobren za druge namene, je več študij nakazalo, da je zdravilo Xeljanz lahko učinkovito pri zdravljenju:

• Crohnova bolezen
• Alopecija areata
• Vitiligo
• Luskavica
• Atopijski dermatitis

Zdravilo se lahko uporablja neprilagojeno za ta in druga stanja.

Formulacije in odmerjanje

Zdravilo je na voljo v 5 miligramskih (mg) tabletah in 11 mg tableti s podaljšanim sproščanjem.

Tekoče raziskave

Raziskave o vplivu zdravila Xeljanx na luskavico so dale pozitivne rezultate.

Analiza leta 2019 vBritish Journal of Dermatologyzdruženi podatki iz ene študije faze 2, štirih študij faze 3 in ene dolgoročne podaljšane študije, sestavljene iz bolnikov z luskavico, ki so uporabljali tofacitinib. izboljšana kakovost življenja.

Zdravilo se je dobro prenašalo, varnostni in neželeni učinki pa so bili podobni kot pri zdravljenju z antirevmatičnimi zdravili (DMARD), ki spreminjajo bolezen. Poleg tega so udeleženci, ki so jemali 10 mg na dan, pokazali večje izboljšanje kot tisti, ki so jemali 5 mg na dan.

Učinkovitost zdravila je bila primerljiva z metotreksatom ali biološkim zdravilom Enbrel (etanercept) v odmerku 50 na teden. Višji odmerek je bil primerljiv z odmerkom zdravila Enbrel 100 mg na teden.

Avtorji so ugotovili, da ima zdravilo Xeljanz profil koristi in tveganja, podoben drugim sistemskim zdravljenjem, in je boljša možnost za ljudi, ki imajo raje oralno terapijo kot biološka zdravila za injiciranje.

Xeljanz za revmatoidni artritis

Raziskava, objavljena v izdaji januarja 2019Lancetkaže, da so zaviralci JAK najvarnejše in najučinkovitejše zdravilo za alopecijo areata, avtoimunsko bolezen, zaradi katere lasje izpadajo v obližih.

Olumiant (baricitinib)

FDA je leta 2018 odobrila zdravilo Olumiant.

Uporabe

Zdravilo Olumiant je odobreno za odrasle z zmerno do hudo aktivnim revmatoidnim artritisom, ki prej niso imeli ustreznega odziva na terapije z zaviralci metotreksata ali faktorja tumorske nekroze (TNF).

V Evropi je bilo odobreno kot drugo zdravljenje za zmerno do hudo RA pri odraslih, bodisi kot monoterapija (zdravljenje z enim samim zdravilom) bodisi v kombinaciji z metotreksatom.

Študija iz leta 2020 sicer ni odobrena za to uporabo, vendar je študija leta 2020 pokazala, da lahko kombinacija baricitiniba z neposredno delujočimi protivirusnimi zdravili zmanjša infektivnost, replikacijo virusov in vnetje, povezano s COVID-19.

Baricitinib so preučevali tudi kot zdravljenje luskavice. Študija iz leta 2016 je poročala o znatnem izboljšanju simptomov, vendar je potrebnih več raziskav. Uporaba luskavice se šteje za nenamensko.

Formulacije in odmerjanje

Zdravilo Olumiant je na voljo v obliki 2 mg tablete enkrat na dan. FDA ni odobrila odmerka 4 mg, navaja pa resne neželene učinke. Študije so pokazale, da so bile okužbe zgornjih dihal in visoke ravni holesterola redke, vendar pogostejše pri baricitinibu v večjih odmerkih. U

Tekoče raziskave

Glede na poročilo iz leta 2019, objavljeno vRaziskave artritisa in nege,Olumiant monoterapija 4 mg na dan zagotavlja učinkovito obvladovanje bolezni pri ljudeh z revmatoidnim artritisom.

Bolniki v študiji, ki se niso dobro odzvali samo na baricitinib, so ob dodajanju metotreksata pokazali izboljšan nadzor bolezni.

Jakafi (ruksolitinib)

Jakafi je FDA prvič odobril leta 2011.

Uporabe

Zdravilo Jakifi je odobreno za zdravljenje:

• Vmesna ali visoko tvegana mielofibroza, vključno s primarno mielofibrozo
• Post-policitemija vera mielofibroza
• Post-esencialna mielofibroza trombrocitemije

Ruxolitinib se lahko uporablja zunaj oznake za več drugih indikacij.

Preučujejo ga kot potencialno zdravljenje bolezni presadka proti gostitelju. Do zdaj so bili rezultati obetavni pri ljudeh s to boleznijo, ki nimajo hude driske ali se niso dobro odzvali na druge razpoložljive terapije. U

V preiskavi je tudi zaradi:

• Luskavica v plakih
• Alopecija areata
• Relapsiran difuzni velik B-celični limfom
• Periferni T-celični limfom

Formulacije in odmerjanje

To zdravilo je na voljo v obliki tablet v odmerkih od 5 mg do 25 mg. Pred začetkom jemanja zdravila Jakafi in med jemanjem je treba spremljati število trombocitov zaradi tveganja trombocitopenije, anemije in nevtropenije.

Tekoče raziskave

Ruxolitinib (INCB18424) je bil razvit za zdravljenje vmesne ali visoko tvegane mielofibroze, ki prizadene kostni mozeg, in za policitemijo vero, kadar druga zdravljenja niso uspela. Namenjen je zaviranju JAK1 in JAK2. Študije 3. faze so pokazale pomembne koristi pri lajšanju simptomov mielofibroze.

Konec leta 2011 je bil lokalni ruksolitinib odobren za zdravljenje mielofibroze. Leta 2014 je bil odobren za zdravljenje policitemije vere.

Trenutno potekajo klinična preskušanja ruxolitiniba za zdravljenje luskavice v plakih, alopecije areate, raka trebušne slinavke in dveh vrst limfoma.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq je novejše zdravilo v tej skupini, ki je leta 2019 prejelo odobritev FDA.

Uporabe

Zdravilo Rinvoq je odobreno za zdravljenje odraslih z zmerno do močno aktivnim revmatoidnim artritisom, ki se niso dobro odzvali ali niso mogli prenašati metotreksata.

V teku so študije zdravila Rinvoq za zdravljenje:

• Crohnova bolezen
• Ulcerozni kolitis
• Atopijski dermatitis
• Ankilozirajoči spondilitis
• Luskavica
• Psoriatični artritis
• Vnetna črevesna bolezen

Te uporabe niso bile odobrene s strani FDA in se zato štejejo za neupoštevane.

Formulacije in odmerjanje

To zdravilo je na voljo v obliki tablete po 15 mg, ki jo jemljete enkrat na dan.

Tekoče raziskave

Rezultati so bili na splošno pozitivni za zdravilo Rinvoq kot zdravilo za neodobrene uporabe, naštete zgoraj.

Raziskave, objavljene konec leta 2019, so poročale, da je bil upadacitinib učinkovit in dobro prenašal pri ljudeh z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom, ki niso dobro prenašali nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID) ali se nanje dobro odzivali. Avtorji so priporočili nadaljnjo preiskavo zdravila za aksialni tip sponiloartroze.

Kaj je v cevovodu?

Trenutno se razvijajo in preizkušajo cevovodna zdravila, ki pa jih FDA še ni odobrila za nobeno uporabo. Vsako od teh zdravil mora opraviti tri faze kliničnih preskušanj, preden ga lahko predloži v odobritev FDA.

Številni zaviralci JAK se prebijajo skozi cevovod, ki je v kliničnih preskušanjih, katerih cilj je določiti njihovo varnost in učinkovitost pri zdravljenju različnih avtoimunskih stanj.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib je zelo selektiven zaviralec JAK1, ki se preskuša kot zdravilo za:

• Revmatoidni artritis
• Psoriatični artritis
• Vnetna črevesna bolezen (Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis)
• Bolezen HIV

"Zelo selektiven" pomeni, da cilja le na nekatere encime JAK in ne na veliko skupino. Raziskovalci domnevajo, da bi to lahko pomenilo večje odmerke z manj neželenimi učinki.

Stanje

Preskusi faze 3 so bili zaključeni. Konec leta 2019 je proizvajalec predložil novo vlogo za zdravilo (NDA) skupaj s prijavo za prednostni pregled, ki včasih pospeši postopek odobritve.

Avgusta 2020 je FDA zdravilo zavrnila zaradi toksičnosti. Vloge so bile oddane tudi regulatornim agencijam v Evropi in na Japonskem.

Poudarki raziskav

Tu je vzorec izvlečkov iz dosedanjih raziskav filgotiniba.

Uporaba za RA:

• Dve preskusi faze 2b za RA so pokazali, da je to zdravilo učinkovito v kombinaciji z metotreksatom in kot monoterapija.
• Preskušanja faze 3 so pokazala, da je filgotinib učinkovit pri ljudeh z aktivnim RA, ki se ne odzivajo ali ne prenašajo bioloških DMARD, in pri tistih, ki nikoli niso jemali metotreksata.
• Enoletno preskušanje 3. faze je pokazalo, da so rezultati dosledni v celotnem trajanju študije.
• Analiza, ki je primerjala filgotinib v različnih odmerkih in v kombinaciji z različnimi zdravili za RA, je pokazala, da je bil dnevni odmerek 100 mg ali 200 mg plus metotreksat najučinkovitejši način zdravljenja RA. Avtorji ne poročajo o pomembnem tveganju za resne neželene učinke.

Uporaba za druge bolezni:

• Preskušanje psoriatičnega artritisa leta 2020 je pokazalo, da je filgotinib pri 131 udeležencih bistveno izboljšal kakovost življenja, povezano z zdravjem.
• Študija faze 2 za Crohnovo bolezen iz leta 2017 je pokazala, da je filgotinib pri ljudeh z aktivno boleznijo znatno bolj odpravil simptome kot placebo.
• Glede na drugo študijo iz leta 2020 kaže, da filgotinib prinaša koristne spremembe, ki lahko zmanjšajo aktivacijo imunskega sistema pri HIV-bolezni.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib zavira dva specifična encima, JAK 1 in JAK 3, in je trenutno v preiskavi za zdravljenje revmatoidnega artritisa.

Stanje

Preskusi faze 3 so zaključeni in proizvajalec je FDA predložil novo vlogo za zdravila. To zdravilo je odobreno za zdravljenje revmatoidnega artritisa na Japonskem pod blagovno znamko Smyraf.

Poudarki raziskav

• Dokazano je, da zdravilo izboljša rezultate RA v dveh študijah faze-2b.
• Dve preskušanji faze 3 so pokazali, da lahko peficitinib izboljša rezultate pri ljudeh z RA, ki se niso dobro odzvali na druga zdravila in imajo zmerno do hudo aktivno bolezen.
• Študije kažejo, da je peficitinib pri zmanjševanju simptomov in zatiranju poškodb sklepov boljši od placeba.
• Zdravilo je bilo dobro prenašati in je imelo pozitivne rezultate, ki so ostali nespremenjeni v celotnem trajanju enoletne študije.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib je v preiskavi kot zdravljenje za:

• Luskavica v plakih
• Kronična bolezen presadka proti gostitelju

Zaradi posebnih učinkov na imunski sistem so ga predlagali tudi kot možno terapijo za COVID-19.

Stanje

Trenutno potekajo preskušanja faze 2 za preizkušanje učinkovitosti in varnosti Itacitiniba za zdravljenje luskavice v plakih. Zdravilo je prešlo v 3. fazo kronične bolezni presadka proti gostitelju, čeprav ni uspelo v preskušanjih za akutno obliko bolezni.

Od sredine leta 2020 se raziskave za COVID-19 še niso začele.

Poudarki raziskav

Študija faze 2, objavljena leta 2016, je pokazala znatno izboljšanje ocene simptomov luskavice v plakih.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib je peroralni selektivni zaviralec JAK1, ki se trenutno preiskuje za zdravljenje:

• Luskavica v plakih
• Atopijski dermatitis, zmerno do hud, pri odraslih in mladostnikih
• Vitiligo
• Alopecija Areata
• Avtoimunske bolezni z vpletenostjo JAK1

Stanje

To zdravilo še ni odobreno za nobeno uporabo. Junija 2020 so se začela klinična preskušanja faze 2, faze 2b in faze 3 za abrocitinib kot zdravljenje atopijskega dermatitisa. Končano je bilo vsaj eno preskušanje faze 2 za luskavico v plakih. Druge možne uporabe so v zgodnejših fazah študija.

Poudarki raziskav

• Abrocitinib je zaključil vsaj eno študijo 2. faze, ki je pokazala, da je izboljšal simptome in je bil dobro prenašan.
• Raziskava študije Britanskega združenja dermatologov iz leta 2017 ugotavlja, da je abrocitinib dobro prenašal in učinkovito izboljševal simptome zmerne do hude luskavice v plakih.
• Študija iz leta 2018 je pokazala, da bi bilo zdravilo lahko koristno pri vnetnih boleznih na splošno. V drugem članku iz tega leta so navedeni dokazi iz študij na živalih, ki kažejo, da je treba abrocitinib preučevati za avtoimunske bolezni.

SHR0302

Verjame se, da je SHR0302 zelo selektiven zaviralec JAK1, JAK2 in JAK3. Raziskuje se kot možno zdravljenje za:

• Revmatoidni artritis
• Ankilozirajoči spondilitis
• Lupus
• Crohnova bolezen
• Ulcerozni kolitis
• Alopecija areata
• Atopijski dermatitis
• Mioproliferativne novotvorbe (vrsta krvnega raka)
• Jetrna fibroza (bolezen jeter)

Stanje

To zdravilo še ni odobreno za nobeno uporabo. Maja 2020 so raziskovalci v ZDA in na Kitajskem začeli klinična preskušanja faze 2 za alopecijo areata, kitajski raziskovalci pa so začeli preskušanje faze 1 za okvaro jeter. Junija 2020 so se začeli poskusi faz 2 in 3 za ankilozirajoči spondilitis.

Leta 2019 so se začela klinična preskušanja faze 2 za ulcerozni kolitis in Crohnovo bolezen, zdravilo pa je doseglo tudi preskuse faze 2 za atopijski dermatitis. Preskusi faze 3 za revmatoidni artritis naj bi se končali leta 2022. Začele so se predhodne raziskave lupusa.

Poudarki raziskav

Zaenkrat je bilo zaključenih in objavljenih zelo malo raziskav o tem zdravilu.

• Študija iz Kitajske iz leta 2019 je pokazala, da lahko SHR0302 zavira rast mioproliferativnih novotvorb in zmanjša vnetje s spreminjanjem signalne poti JAK-STAT. Vendar so bili ti učinki šibkejši od učinkov Jakafija.
• Študija iz leta 2016 je pokazala, da lahko SHR0302 ublaži jetrno fibrozo s ciljanjem na funkcije jetrnih zvezdnih celic.
• Študija iz leta 2016 je pokazala, da je zdravilo pri podganah z artritisom, ki ga povzroča droga, povzročilo številne potencialno koristne spremembe imunske funkcije.

BMS-986165

BMS-986165 se trenutno preučuje za zdravljenje:

• Luskavica v plakih (zmerna do huda)
• Crohnova bolezen
• Ulcerozni kolitis
• Psoriatični artritis
• Lupus
• Avtoimunska bolezen

Stanje

Od sredine leta 2020 je bilo to zdravilo v preskušanjih faze 3 za luskavico v plakih; preskušanja faze 2 za Crohnovo bolezen, psoriatični artritis, lupus in ulcerozni kolitis; in preskusi faze 1 za avtoimunske bolezni na splošno.

Poudarki raziskav

• Podatki iz študij faze II kažejo, da je zdravilo učinkovito blažilo simptome pri ljudeh z luskavico v plakih, ki so jemali 3 mg ali manj na dan v obdobju 12 tednov.
• Študija iz leta 2019 navaja, da je BMS-986165 edinstven med zaviralci JAK in ima lahko lastnosti, zaradi katerih je še posebej učinkovit proti avtoimunskim boleznim.

Zakaj imajo cevovodna zdravila podobna imena?

V najzgodnejših fazah novo zdravilo dobi črkovno-številčno ime. Kasneje mu je dodeljeno generično ime. Ko ga FDA odobri, mu proizvajalec dodeli blagovno znamko. Imena zdravil so običajno napisana najprej z blagovno znamko in generičnim imenom v oklepajih.

Možni neželeni učinki

Vsa zdravila imajo možne neželene učinke. Vsak zaviralec JAK ima svoj edinstven seznam možnih neželenih učinkov.

Nekateri pa si jih delijo. Nekateri pogosti lahko izginejo, ko se telo navadi na zdravila. Drugi lahko vztrajajo in imajo resnejše učinke.

Običajni

Pogosti neželeni učinki, ki lahko izginejo med uporabo, vključujejo:

• Driska
• Glavobol
• Simptomi prehlada, kot so vneto grlo ali izcedek ali zamašen nos
• Omotica
• Enostavno modrice
• Povečanje telesne mase
• Napihnjenost in plin
• Utrujenost

O zasoplosti in drugih resnih in stalnih neželenih učinkih je treba obvestiti svojega zdravnika. Nekatere je mogoče obvladati z življenjskim slogom in zdravili, medtem ko druge zahtevajo zamenjavo zdravil.

Zatiranje imunskega sistema

Podobno kot biološka zdravila in tradicionalni DMARD zaviralci JAK zavirajo imunski sistem. Čeprav so zaradi tega koristni, pomeni, da lahko tudi povečajo ranljivost za resne okužbe - zlasti okužbe zgornjih dihal in sečil.

V kliničnih študijah so nekateri ljudje preboleli tuberkulozo (TB), zelo resno bakterijsko okužbo pljuč. Ljudje, ki jemljejo zaviralce JAK, imajo tudi večje tveganje za skodle, virusno okužbo, ki povzroči boleč izpuščaj.

Če prenehate uporabljati ta zdravila zaradi okužb, se mora vaš imunski sistem normalizirati in znova začeti preprečevati okužbe.

Nekateri ljudje imajo večje tveganje za raka, ker zdravila, ki zavirajo JAK, blokirajo imunske procese, odgovorne za preprečevanje tumorjev.

Drugo

Zaviralci JAK lahko pri nekaterih ljudeh povzročijo tudi anemijo (nizko število rdečih krvnih celic). To je posledica načina, kako vplivajo na beljakovine, ki jih telo potrebuje za tvorbo rdečih krvnih celic.

Zaviralci JAK so znani tudi po zniževanju števila belih krvnih celic, stanju, imenovani limfopenija.

Ta zdravila lahko vplivajo tudi na število holesterola. Zdravnik bo morda moral predpisati statinsko zdravilo, kot je Lipitor (atorvastatin), za uravnavanje holesterola.

Lahko se pojavijo krvni strdki, kar ima za posledico povečano tveganje za srčno-žilne dogodke, globoko vensko trombozo in pljučno embolijo.

Poškodba jeter je tudi možna neželena reakcija pri uporabi zaviralcev JAK. In ta zdravila so kontraindicirana pri bolnikih z divertikulitisom, saj lahko povzročijo viskozno perforacijo.

Beseda iz zelo dobrega

Če imate avtoimunsko bolezen in se dobro počutite pri starejših zdravilih (kot so biološka zdravila ali metotreksat), verjetno ne potrebujete zaviralca JAK. Če pa pri starejših zdravljenjih niste uspeli, vam lahko zaviralec JAK ponudi potrebno olajšanje.

Ta zdravila pa so dokaj nova in raziskovalci se šele učijo o njihovi dolgoročni varnosti.S svojim zdravnikom se lahko pogovorite, ali jih lahko jemljete skupaj z drugimi zdravili in dodatki (možne so interakcije) in poročate o morebitnih neželenih učinkih ali nenehnih neželenih učinkih.

Kaj je v cevovodu za zdravljenje RA?