Imunska terapija za rak prostate

Naš imunski sistem je resnično čudež - ohranja pod nadzorom naše polne črevesne bakterije; borijo se proti množici napadalnih virusov in večino rakov uspešno izkoreninijo že na začetku, še preden sploh postanejo težava. Pomembna odkritja na področju imunoterapije v zadnjih 20 letih so privedla do pomembnih novosti v terapijah, ki še izboljšujejo delovanje imunskega sistema.

Razvoj imunoterapije

Preden preučite možnosti imunoterapije za rak prostate, upoštevajte, da je bilo na poti do učinkovite imunoterapije že veliko napačnih zagonov in prezgodnjih razglasitev zmage. FDA je na primer pred 20 leti odobrila interlevkin 2 za melanom. Kljub samo 10-odstotni stopnji odziva in hudo toksičnim učinkom je interlevkin 2 dal kanček upanja v času, ko je bil metastatski melanom popolnoma brezupen in neozdravljiv. Zdravilo je bilo majhna, vendar z upanjem spodbuda za prihodnjo, učinkovitejšo terapijo.

Zdaj slišimo dramatične preobrate na področju zdravljenja melanoma. Na primer, nedavno so nam mediji rekli, naj se pripravimo na konec predsednika Jimmyja Carterja - njegov melanom se je razširil v možgane. Potem ga je navidezni čudež - novo zdravilo za imunoterapijo - postalo brez raka. Sodobna imunoterapija lahko brezupne primere spremeni v remisije.

Kako je prišlo do korenitega napredka? Naše razumevanje notranjega delovanja imunskega sistema se je izjemno poglobilo. Preprosto povedano, zdaj vemo, da je imunski sistem sestavljen iz treh glavnih komponent:

• Regulativne celice, imenovane TRegs, preprečujejo, da bi prekomerna aktivnost imunskega sistema ušla izpod nadzora.
• Celice morilec T napadajo rakave celice in jih ubijejo.
• Dendritične celice delujejo kot detektorske celice, sprožajo in locirajo raka ter nato usmerjajo imunski sistem, da vedo, katere celice naj uničijo. Dendritične celice, potem ko odkrijejo raka, vodijo celice ubijalke, da "vstopijo" in napadejo raka.

Provenge za raka prostate

Ko je FDA odobrila Provenge leta 2010, je rak prostate bil sorazmerno zgodnji udeleženec imunske stranke. Odobritev FDA je temeljila na rezultatih randomiziranega, dvojno slepega, s placebom nadzorovanega kliničnega preskušanja, ki je pokazalo, da obstaja relativno tveganje. zmanjšanje tveganja smrti 22% pri bolnikih, ki so prejemali Provenge, povezano s 4-mesečnim izboljšanjem mediane preživetja v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo.

Provenge deluje po inovativni metodi, ki povečuje aktivnost dendritičnih celic. Kot smo že omenili, so dendritične celice "krvni psi" imunskega sistema, ki lahko povohajo in poiščejo rakave celice. Postopek Provenge se za odstranitev dendritičnih celic opira na ekstrakcijo krvi z levkaferezo. Te celice nato obdelajo v laboratoriju in jim omogočijo, da prepoznajo fosfatazo prostate (PAP) - skupno molekularno značilnost, ki se nahaja na površini celic raka prostate. Ko se aktivirajo, se dendritične celice vbrizgajo nazaj v pacientovo kri, kjer stimulirajo celice T morilca, da bolje prepoznajo in napadajo rakave celice, saj jim je omogočeno, da prepoznajo površinsko značilnost PAP in jo uporabijo kot tarčo.

Provenge se lahko šteje za vrhunsko pri personalizirani terapiji raka, ker se dendritične celice filtrirajo iz krvi vsakega bolnika, v laboratoriju se okrepijo za napad na celice raka prostate in nato ponovno vlijejo v istega bolnika. Kolikor razburljiva je ta tehnologija, je morda presenetljivo, če slišimo, da so se zdravniki in pacienti le počasi ogreli za idejo o uporabi Provengea. Ta letargičen odnos do prevzema Provenge je bil nepričakovan, ko se je Provenge prvič pojavil na trgu, glede na priljubljenost številnih alternativnih terapij za izboljšanje imunosti, kot so Graviola, gobe šitake, pau de arco in čaj Essiac. Zakaj bi bilo treba oklevati pri uporabi vrste imunske terapije, ki jo je odobrila FDA?

Kritika

Kritiki so poudarili, da je Provenge drago in da povprečen prejemnik živi le dodatne tri ali štiri mesece. Vendar je v resničnem svetu zdravljenja raka (ne v svetu kliničnih preskušanj) to napačna predpostavka. Moški, ki sodelujejo v kliničnih preskušanjih, niso reprezentativni za tipične bolnike z rakom prostate, ki prejemajo terapije, odobrene s strani FDA. Na splošno imajo moški v kliničnih preskušanjih veliko naprednejšo bolezen. To je zato, ker bolniki zamujajo z vstopom v klinično preskušanje, dokler standardno zdravljenje ne uspe.

Zato je preživetje moških v kliničnem preskušanju običajno relativno kratko, ne glede na vrsto zdravljenja. Kljub temu morajo biti vsa zdravila, ki dokazano podaljšajo preživetje v teh neugodnih okoliščinah. Zato zdravila, ki kažejo podaljšanje preživetja, dobijo odobritev FDA. Bistvo je, da bo zdravilo pokazalo boljše rezultate, če se bo uporabljalo za zdravljenje moških v zgodnejši fazi.

Zdravljenje na različnih stopnjah

Predpostavka, da ima Provenge večji vpliv, kadar se uporablja za zdravljenje raka prostate v zgodnejši fazi, je bila raziskana s ponovno analizo prvotnih podatkov, ki je privedla do prvotne odobritve Provenge s strani FDA. Ponovna analiza je pokazala, da so moški z zgodnjo fazo bolezni res imeli veliko večjo stopnjo podaljšanja preživetja. Dejansko se je količina podaljšanja preživetja postopoma povečala, ko se je Provenge začel prej.

V tej ponovni analizi so bile ocenjene štiri skupine moških, razvrščene po različnih ravneh PSA na začetku zdravljenja s Provengeom: moški z ravnmi PSA pod 22, moški s PSA med 22 in 50, moški s PSA med 50 in 134 in moški s PSA večjim od 134.

Spodnja tabela povzema preživetje moških, zdravljenih z zdravilom Provenge, v primerjavi z moškimi, zdravljenih s placebom, razdeljeno na raven PSA na začetku zdravila Provenge. Neto razlika v preživetju (v mesecih) med zdravilom Provenge in placebom je navedena nazadnje.

Raven PSA

≤22

22–50

50–134

>134

Število bolnikov

128

128

128

128

Provenge

41.3

27.1

20.4

18.4

Placebo

28.3

20.1

15.0

15.6

Razlika v preživetju

13.0

7.1

5.4

2.8

Kot je razvidno iz razpredelnice, je obstajala prednost preživetja za vse skupine, zdravljene s Provenge, v primerjavi s placebo zdravljenimi moškimi. Vendar je bilo izboljšanje preživetja največje pri moških, ki so začeli Provenge, ko je bil PSA najnižji. Moški, ki so začeli Provenge, ko je bil njihov PSA mlajši od 22 let, so živeli 13 mesecev dlje kot moški v podobni fazi, ki so bili zdravljeni s placebom. Moški v zelo naprednih fazah, s koncentracijo PSA nad 134, so živeli le nekaj mesecev dlje kot moški, ki so prejemali placebo.

Uporaba

Naysayers dvomi v učinkovitost Provengeja iz drugega razloga. Večina učinkovitih terapij prostate, kot sta hormonska in kemoterapija, povzroča upad ravni PSA. Toda s Provenge to običajno ni tako. Ljudje se torej sprašujejo, kako lahko Provenge podaljša preživetje?

Pozabljajo, da se učinkovitost standardnih terapij raka prostate, kot sta kemoterapija in hormonska blokada, ohranja le s stalno uporabo. Po prenehanju zdravljenja učinki proti raku prenehajo in rak ponovno raste.

Nasprotno pa imunski sistem, ko se enkrat aktivira, vztrajno nenehno deluje. Torej, tudi če Provenge povzroči le minimalno zaostajanje v napredovanju bolezni, ker je učinek neprekinjen, obstaja kumulativni učinek v preostalem delu bolnikovega življenja. In dlje ko človek živi, ​​večja je velikost koristi.

Sledenje metastazam raka

Na podlagi podatkov, predstavljenih v zgornji tabeli, se logično sklepa, da je treba Provenge začeti takoj pri vseh moških, ki jim je diagnosticiran klinično pomemben rak prostate. Na žalost zavarovalnice krijejo zdravljenje s Provengeom le po tem, ko moški razvijejo odpornost na hormone (Lupron) in metastaze raka. Ker se v večini primerov hormonska odpornost pojavi pred metastazami, bi morali moški z recidiviranim rakom prostate, ki z lupronom nadzirajo PSA, iskati morebitno povišanje PSA. Hormonska odpornost je opredeljena kot zvišanje PSA med jemanjem zdravila Lupron ali katerega koli podobnega zdravila.

Na prvi znak, da PSA začenja naraščati, bi morali moški začeti intenzivno iskati metastaze. Trenutno so PET pregledi najboljši način za iskanje metastaz, medtem ko je PSA še vedno na razmeroma nizkem območju, recimo pod dvema. Razmislite o različnih vrstah PET preiskav: F18 skeniranje kosti, Axumin, C11 acetat, C11 holin ali Gallium68 PSMA. Če ti pregledi na začetku ne odkrijejo metastatske bolezni, jih je treba ponavljati vsaj vsakih šest mesecev, dokler se metastatska bolezen ne odkrije, nato pa je treba Provenge začeti takoj.

Druga vrsta imunoterapije

V zadnjih 30 letih je veliko poskusov izkoriščanja imunskega sistema spodletelo. Začenjamo spoznavati, da so te okvare posledica pretirane aktivnosti regulatorne komponente imunskega sistema. Kadarkoli telo ustvari kakršno koli novo imunsko aktivnost, dejavnost sama spodbudi samoregulacijo, da umiri naraščajoči imunski odziv. To je namenjeno preprečevanju razvoja uničujočih imunskih bolezni, kot so lupus, revmatoidni artritis ali multipla skleroza.

Zdaj so raziskovalci izvedeli, da rakave celice izkoriščajo to regulativno komponento imunskega sistema s proizvodnjo imunosupresivnih hormonov. Ti hormoni uspavajo imunski sistem in tako omogočajo razmnoževanje rakavih celic, tako da zadržujejo T-celice morilce. Regulativne celice, celice Treg, so v nekem smislu "ugrabljene" in se uporabljajo kot ščit za zmanjšanje protitumorske aktivnosti našega imunskega sistema. Ta nezmožnost imunskega sistema, da napade raka, ni posledica imunske šibkosti; prej gre za zatiranje imunskega sistema zaradi povečane regulativne aktivnosti, ki jo spodbujajo rakave celice. S tem novim razumevanjem so bila zasnovana posebna farmacevtska sredstva za odpravo te težave.

Zdravilo Yervoy je takšno zdravilo, ki ga je FDA odobrila za zdravljenje melanoma. Yervoy deluje tako, da blokira CTLA-4, regulatorno "stikalo" na površini T-efektorskih in Tregovih celic. Ko je to stikalo vklopljeno, se poveča regulativna aktivnost in imunski sistem zatre. Ko Yervoy izklopi CTLA-4, se celice T-efektorja aktivirajo, zaviralno delovanje Tregovih celic se zatre in neto učinek je okrepljena aktivnost imunskega sistema.

Začetne raziskave, ki so ovrednotile Yervoy pri moških z rakom prostate, kažejo na obljube, zlasti v kombinaciji z obsevanjem (glej spodaj). Vendar novejše študije kažejo, da lahko drugo zdravilo, ki zavira uravnavanje, imenovano Keytruda, deluje bolje.

Keytruda blokira drugo regulacijsko stikalo, imenovano PD-1. Predhodne študije pri bolnikih, ki živijo z rakom na prostati, kažejo, da lahko Keytruda povzroči večji učinek proti raku kot zdravilo Yervoy in povzroči manj neželenih učinkov. Če se potrdijo te predhodne ugotovitve z zdravilom Keytruda, je lahko kombinirano zdravljenje z zdravilom Keytruda plus Provenge dober način za nadaljnje povečanje protitumorske aktivnosti imunskega sistema.

Abscopal učinek

Sevanje, usmerjeno na metastatski tumor, ki ga odkrije skeniranje, je še en potencialni način za spodbujanje imunskega sistema s postopkom, imenovanim Abscopal učinek. Ko žarek sevanja poškoduje tumorske celice, se celice našega imunskega sistema približajo umirajočemu tumorju in odstranijo ostanke celičnih ostankov. Abscopalov učinek je torej sestavljen iz imunskih celic, ki najprej identificirajo tumorsko specifične molekule na umirajočih tumorskih celicah in nato lovijo rakave celice v drugih delih telesa z uporabo istih tumorsko specifičnih molekul kot tarč.

Imunska terapija, ki jo povzroča sevanje, ima več privlačnih vidikov:

1. Če jih dajemo selektivno in spretno, v bistvu ni stranskih učinkov.
2. Zdravljenje krijejo vse oblike zavarovanja.
3. Sevanje je običajno dovolj močno, da odpravi tumor, ki je tarča.
4. Enostavno je kombinirati točkovno sevanje s Provenge, Keytrudo ali obojim.

Beseda iz zelo dobrega

Naše razumevanje imunske terapije raka prostate hitro napreduje, vendar je še vedno v povojih. Kljub temu je vznemirljivo spoznanje, da imamo na voljo že več učinkovitih orodij. Nadaljnji izziv je spoznati, kako lahko ta nova orodja optimalno uporabimo sami ali v kombinaciji med seboj. Odprto se pogovorite s svojim zdravnikom o možnostih imunoterapije, da ugotovite, ali so primerne za vas.